Sarin

a cura di C. Della Volpe

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Sarin RS

Sarin è il nome comune del (RS)-2-(fluoro-metil fosforil)ossipropano un gas nervino della famiglia degli organofosfati. L’atomo di fosforo è “otticamente attivo” e rende la molecola chirale e la forma S è più attiva della forma R.

Fu inventato nel 1939 dagli scienziati tedeschi, Gerhard Schrader, Otto Ambros, Rüdiger e Van der Linde dalle cui iniziali prese nome e che studiavano presso la IG Farben possibili nuovi insetticidi. Non furono mai usati durante la 2 guerra mondiale come gas tossici, ma lo sono stati probabilmente in Laos nel 1970 in una operazione “coperta”, in Giappone nel 1994 e 95 in due azioni terroristiche, nella Guerra Iran-Iraq nel 1988 e nella attuale guerra civile in Siria. Nel 1968 a causa di un incidente seguito ad un test nello Utah morirono migliaia di pecore.

4.0.2

Gerard Schrader (1903-1990)

Il Sarin fa parte di una intera famiglia di composti con azione simile, famiglia che viene a volte indicata come serie G: il primo fu il GA (tabun) scoperto nel 1936. Il secondo il GB (sarin) nel 1939, poi il GD (soman) nel 1944 ed infine il GF (cyclosarin) nel 1949.

180px-Otto_Ambros

Otto Ambros (1901-1990) scontò 8 anni come criminale di guerra

Esiste poi una serie V, di molecole che appartengono ad un secondo gruppo di agenti nervini, il primo dei quali fu inizialmente venduto come insetticida, ma poi ritirato dal commercio per i troppi effetti collaterali: si trattava dell’Amitron o Tetran, l’agente VG; questo primo elemento di una seconda serie di gas nervini fu sintetizzato da  Ranajit Ghosh che lavorava per la ICI dopo la fine della 2 guerra mondiale.  Questa classe di composti è anche denominata “esteri di Tammelin” da Lars-Erik Tammelin dello Swedish Institute of Defense Research che conduceva studi su questo tipo di materiali dal 1952. Una serie VG che contemperava i “migliori” aspetti delle due serie precedenti è pure presente in letteratura (Ellison DH. Handbook of Chemical and Biological Warfare Agents. Boca Raton, FL: CRC Press; 2000:220-239.)

La serie G è fatta di sostanze molto volatili e che si usano soprattutto come gas, mentre la serie V pur essendo volatile viene usata soprattutto grazie alla maggiore persistenza; la prima viene assorbita soprattutto per via respiratoria, mentre la seconda per via cutanea.

  • Il tabun, (N,N-Dimetilfosforamidocianidato) sintetizzato per primo nel 1936, anch’esso chirale, notate la somiglianza strutturale con il Sarin.
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Tabun

Cyclosarin-2D-skeletal

Il ciclosarin

  • Ciclosarin, ((Fluoro-metil-fosforil)ossicicloesano):
  • Il Soman (3,3-Dimetilbutan-2-il-metilfosfonofluoridato),
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Soman

  • e il VX (Etil ({2-[bis(propan-2-il)ammino]etil}sulfanil)(metil)fosfinato):
180px-VX-S-enantiomer-2D-skeletal

VX

anche questi ultimi composti sono chirali ma non si trovano facilmente le relative proprietà.

Potete facilmente notare la estrema somiglianza fra le varie molecole, le quali sono tutte capaci di legarsi in modo irreversibile ad un fondamentale enzima che è la aceticolinesterasi, un enzima dimerico,

1acj

acetilcolinesterasi da torpedine, privata delle molecole di lipide che la ancorano alla membrana cellulare

deputato alla eliminazione della acetilcolina che è il trasmettitore dell’impulso nervoso: per evitare l’accumulo di acetilcolina e quindi la saturazione della capacità di trasmissione l’enzima distrugge la acetilcolina.

fig1sarin

Come l’azoto carico positivamente nell’acetilcolina è attratto dal sito ionico sull’acetilcolinesterasi e l’idrolisi catalizzata sul sito estereo per formare colina ed acido acetico.

Chi ha letto l’articolo sui neonicotinoidi ricorderà che la nicotina e i neonicotinoidi sono agonisti del recettore acetilcolinico-nicotinico  e quindi lo bloccano e lo forzano ad agire e non sono attaccati dalla acetilcolinesterasi; qui invece il blocco è realizzato agendo sul distruttore del trasmettitore naturale, la acetilcolina appunto; in definitiva il sarin e i suoi simili lasciano che l’organismo si autouccida confondendone i meccanismi di controllo.

L’effetto è simile a quello dei neonicotinoidi, perchè in entrambi i casi si satura la capacità dell’ impianto di trasmissione che continua a trasmettere il comando di contrazione muscolare e quindi blocca di fatto il funzionamento degli apparati comandati, in pratica impedisce di rilassare i muscoli e uccide prima di tutto per asfissia, nel caso dei mammiferi. Ma mentre I neonicotinoidi agonizzano il recettore nicotinico, gli organofosforici bloccano l’enzima che distruggendo la acetilcolina impedisce il blocco “naturale” del recettore acetilcolinico.

fig2sarin

Come un inibitore della colinesterasi (un gas nervino in questo caso) si attacca all’idrossile della serina; questo impedisce all’acetilcolina di interagire con la colinesterasi e di essere disattivata. Il P parzialmente elettropositivo è attratto dalla serina parzialmente elettronegativa δ + indica che il P è parzialmente elettropositivo. δ – indica che l’ossigeno è parzialmente elettronegativo

Il sito attivo della acetilcolinesterasi si trova in fondo ad una tasca molto stretta in cui ci sono tre amminoacidi serina, istidina, glutammato, che ricordano quelli presenti nel caso delle proteasi; l’amminoacido serina è proprio il bersaglio di attacco dei gas della famiglia del sarin che vi si legano irreversibilmente e bloccano in questo modo l’enzima impedendogli di funzionare. L’ingresso del Sarin nel sito attivo corrisponde all’attacco del gruppo –OH della serina e nella uscita dello ione fluoruro (o di altri gruppi per gli altri composti); il composto ottenuto è stabile.

fig3sarin

L’inibitore della colinesterasi attaccato all’enzima previene l’attacco della acetilcolina.

Molecole simili vengono usate per scopi medici; per esempio la fisostigmina serve a fare una diagnosi esatta per certe malattie dell’apparato nervoso, ma è un inibitore reversibile e non irreversibile della acetilcolinesterasi.

Fisostigmina

Fisostigmina

I composti della famiglia del Sarin sono considerati armi chimiche e come tali proibiti dalla risoluzione ONU 687 e controllati dalla convezione ONU del 1993.

Sono di solito usati come armi “binarie”, ossia vengono conservati in una forma inattiva che diventa attiva solo dopo una ultima reazione di sintesi; modi alternativi come per esempio l’aggiunta di stabilizzanti sono meno efficaci. In tal modo si evitano le complicanze legate all’immagazzinamento di una sostanza cosi’ pericolosa; il tabun è più semplice da sintetizzare e rappresenta la prima  scelta di quei paesi che decidono con poca spesa di farsi un arsenale bellico. Il fatto di usarli come armi binarie è vantaggioso nel senso che essi tendono a disattivarsi, a decomporsi e quindi conservarli come tali non è conveniente. I dettagli della loro stabilità e delle loro proprietà chimico-fisiche (volatilità per esempio) ne decide la reciproca forza come agenti bellici; nei fatti sono tutti in grado di uccidere con pochi milligrammi o perfino con qualche centesimo di mg di materiale assorbito per kg di massa corporea.

tab1sarin

tab2sarin

tabelle da Wiener, S. W., and R. S. Hoffman. “Nerve Agents: A Comprehensive Review.” Journal of Intensive Care Medicine 19, no. 1 (2004): 22-37

L’atropina è un antagonista dell’acetilcolina per il recettore muscarinico e quindi limita gli effetti conseguenti alla non-distruzione dell’acetilcolina legati alla presenza degli inibitori della acetilcolinesterasi.

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atropina

L’atropina è un farmaco salvavita da somministrare preventivamente o in tempi rapidissimi in caso di avvelenamento da sarin ed altri veleni simili. E’ anch’essa chirale. Tuttavia il farmaco che antagonizza più esattamente l’azione del sarin e degli altri agenti nervini è la pralidossima o 2-PAM, usata sotto forma salina di cloruro o  metilsolfato:

Pralidossima o 2-PAM

Pralidossima o 2-PAM

che è in grado di ripristinare la piena funzionalità della acetilcolinesterasi e che offre se somministrata insieme alla atropina le massime percentuali di sopravvivenza.

fig4sarin

Attenzione: questo puo’ avvenire solo se il legame non è andato incontro ad un fenomeno di aging, cosiddetto:
La colinesterasi è bloccata, ma può:
Idrolizzare allo stato originale (lenta)
Rigenerarsi con un’ossima (veloce); l’aging impedisce la rigenerazione
In questo caso solo l’atropina puo’ aiutare

La distruzione del sarin può avvenire attraverso una reazione con una base forte, come l’idrossido di sodio.

Ma sostanze cosi’ aggressive e pericolose sono state solo sintetizzate dall’uomo o esistono anche in Natura? La risposta è che sebbene rare tali sostanze esistono anche in Natura; in particolare esistono molti esempi di inibitori reversibili o semireversibili della acetilcolinesterasi , ma anche di inibitori irreversibili.

La anatossina-a(s), guanidina metil-fosfato estere (252dalton) isolata dall’alga blu-verde Anabaena flos-aquae strain NRC 525-17 è un potente inibitore irreversibile della acetilcolinesterasi e dalla sua struttura si vede che è un organofosforico “naturale” fra l’altro resistente alla difesa mediante 2-PAM.

anatoxyn-a(s)

Anche la Onchidella, un mollusco, produce un inibitore altrettanto potente ma con una struttura del tutto diversa, denominato onchidale:

Onchidale

Onchidale

Immagini tratte da: http://www.atsdr.cdc.gov/csem/cholinesterase/docs/cholinesterase.pdf

Per saperne di più:

Voci di Wikipedia in inglese sui prodotti citati.

http://sc-ems.com/ems/NuclearBiologicalChemical/Sarin/sarin.htm

http://www.atsdr.cdc.gov/csem/cholinesterase/docs/cholinesterase.pdf

http://www.atsdr.cdc.gov/csem/csem.asp?csem=11&po=23

Wiener, S. W., and R. S. Hoffman. “Nerve Agents: A Comprehensive Review.” Journal of Intensive Care Medicine 19, no. 1 (2004): 22-37.

Hyde EG, Carmichael WW, J Biochem Toxicol. 1991 Fall;6(3):195-201.Anatoxin-a(s), a naturally occurring organophosphate, is an irreversible active site-directed inhibitor of acetylcholinesterase (EC 3.1.1.7).

3 thoughts on “Sarin

  1. Utile e tempestivo il contributo di Claudio.
    Molto spesso gli organi di stampa non specialistici parlano subito di “gas nervini” quando vi sia il sospetto, in qualche parte del mondo, di impiego di sostanze aggressive non convenzionali.
    Così era successo con il drammatico episodio del teatro Dubrovka, a Mosca nel 2002, quando 90 ostaggi persero al vita in seguito all’intervento delle forze speciali russe con eccessive quantità di gas narcotici. Anche in quel caso si accennò all’impiego di “gas nervini”; molti esperti convennero allora (e ancora ora sono d’accordo) che si fosse trattato di una miscela nebulizzata di Alotano (in forma di vapore) e Fentanyl (solido in forma di aerosol), due forti anestetici per impiego chirurgico.
    Analogamente nella scorsa primavera (aprile 2013) molte agenzie di stampa avevano mostrato le cosiddette “prove” di impiego di agenti nervini anti-colinesterasici:
    http://www.globalpost.com/photo/5828667/chemical-weapon-syria-hp
    I contenitori riportati nelle fotografie si sono poi rivelati essere l’involucro dei dispositivi diffusori di lacrimogeni (contenenti CS, orto-clorobenziliden-malononitrile, sostanza fortemente inabilitante e non letale, impiegata dalle forze di polizia).

    Pur partendo dal presupposto di ribadire con fermezza la follia di ogni forma di guerra e di sottolineare le condizioni drammatiche delle popolazioni che si trovano nel baratro di una guerra civile, è importante che almeno i mezzi di grande comunicazione vengano aiutati da noi chimici a selezionare le notizie basate sulle impressioni e sul “sentito dire”, da quelle fondate su prove certe e attendibili.

    Permettetemi infine una nota a quanto si sente in questi giorni: i cosiddetti “gas nervini” sono tutto fuorché “gas”: il sarin, ad esempio, presenta un punto di ebollizione di 147°C e il VX, O-etil-S-[2-(diisopropilammino)etil] metilfosfonotionato, di 298°C !

    Matteo Guidotti
    CNR-ISTM
    Gruppo di Lavoro SCI – Chimica ed Etica

  2. Caro Matteo hai perfettamente ragione; viste le tensioni di vapore (riportate in tabella) sarebbe più corretto chiamarli agenti nervini o perfino (per la serie G) “vapori” nervini…….

  3. Pingback: Il contributo dell’Italia per la pace nel mondo. Il destino delle armi chimiche siriane | il blog della SCI

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