Due domande scomode sul caso dei kit ritirati

Nota: si ricorda che le opinioni espresse in questo blog non sono da ascrivere alla SCI o alla redazione ma al solo autore del testo.

a cura di Marco Taddia

Le notizie più recenti (20 marzo 2014) sui kit per l’analisi del sangue che fornivano risultati sbagliati nella determinazione del paratormone (PTH), riferiscono che l’incontro fra il direttore generale dell’ospedale di Crema (Luigi Ablondi) e il direttore di Abbott Italia, distributrice del kit, è saltato. La motivazione è che, al momento, “nessuno è pronto per una definizione della questione dei kit fallati”. Nel frattempo, i pazienti continuano ad affluire all’ospedale per ripetere le analisi.

Vediamo di ricostruire la vicenda, di cui non tutti sono al corrente, aggiungere qualche riflessione e porci qualche domanda.

In data 12 febbraio 2014, Abbott Laboratories emanava un comunicato urgente per il ritiro di numerosi lotti del kit ARCHITECT Intact PTH 8 K25 per la determinazione del paratormone (PTH), specificando in apposita tabella le sigle dei reagenti, calibratori e controlli interessati, nonché le date di scadenza. La motivazione era l’ottenimento di risultati erronei per eccesso (13-45%), segnalato da uno studio completato nel gennaio 2014 in cui si operava un confronto con altro studio portato a termine nell’agosto 2012. L’azienda non era in grado di spiegare il malfunzionamento dei kit, invitava ad interromperne immediatamente l’impiego, lo ritirava dal commercio e s’impegnava a fornire informazioni in merito non appena disponibili.

86-Abbott

I costi sostenuti dai pazienti per ripetere le analisi sbagliate sarebbero stati a carico di Abbott ma ciò non bastava alle associazioni dei consumatori che, comprensibilmente, scendevano sul piede di guerra. Ma quale era l’entità del fenomeno? Dopo i numeri diffusi inizialmente da Abbott e dall’ospedale di Crema, da cui era partito l’allarme, ha parlato l’assessore alla Sanità della Regione Lombardia.

A seguito di una interrogazione di alcuni consiglieri regionali PD, l’assessore Mantovani, in data 19/03/2014 ha dichiarato in Commissione che i laboratori lombardi che utilizzano il kit Abbott sono 18. I kit distribuiti sono 65.000, quelli utilizzati 40.891. Come è noto, si è deciso di richiamare i soggetti potenzialmente implicati nell’errore perché ripetessero gli esami. Quelli interessati agli approfondimenti medici sono 17.603 e la previsione è di portarli a 18.000. L’assessore ha detto anche che “la Regione non è stata informata ufficialmente” dalla Abbott, mentre la nota del 12/02/2014 dovrebbe aver raggiunto tutti laboratori interessati. A livello nazionale questi sono ben 170.

Ma vediamo, in termini semplificati, di che tipo di analisi si tratta. Il paratormone (ormone paratiroideo) è un polipeptide di 84 amminoacidi con massa molecolare relativa pari a ca. 9500 dalton. Viene prodotto da quattro piccole ghiandole localizzate nel collo, dietro la tiroide. La sua secrezione è regolata dai livelli ematici del calcio: l’abbassamento della calcemia stimola la secrezione dell’ormone, l’aumento la inibisce. Il ruolo fisiologico del paratormone è strettamente legato al metabolismo del calcio. La sua importanza è legata al fatto che i livelli di calcio nell’organismo devono rimanere entro un intervallo assai ristretto di concentrazione. Il PTH favorisce l’assorbimento del calcio introdotto con gli alimenti, collaborando in questo con la vitamina D; riduce l’escrezione renale del calcio e ne aumenta la mobilizzazione a livello delle ossa.

Da questo risulta evidente che la determinazione del PHT, abbinata alla calcemia, alla fosforemia e al livello di vitamina D, serve ad ottenere informazioni decisive sul nostro stato di salute. L’eventuale sovrastima del solo PTH non pregiudica ovviamente lo stato salute e, da sola, non è mai determinante per stabilire qualsivoglia diagnosi di malattia. Ciò non vuol dire che quanto avvenuto sul piano etico sia privo di rilevanza. In genere, quando il medico riscontra un dato fuori norma fa rifare l’analisi ma non è da trascurare la preoccupazione del paziente, il disagio ecc…In questo caso poi, se i kit erano sbagliati, è chiaro che l’errore si ripeteva.

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Marcella Marletta, responsabile della Direzione generale dispositivi medici del Ministero della Salute, intervenuta il 18/03/2014 a “Mi manda Rai 3”, aveva spiegato che il kit Abbott per gli esami del paratormone è stato venduto in 19 lotti in Europa e complessivamente 26 lotti nel mondo, compreso il Giappone. Com’è stato possibile che nessuno si sia accorto dell’errore? “Finora – ha spiegato Marletta – ci sono state solo segnalazioni; troppo poche, 2 o 3 in tutto, per far scattare una valutazione di non attendibilità del test. Queste poche segnalazioni hanno comunque portato ad uno studio condotto dalla Abbott e da altri deputati ai controlli, col risultato della sovrastima del test, che può andare dal 13 al 45% del suo valore”.

In realtà, effettuando un rapido esame della letteratura del settore, ci si accorge facilmente che sarebbe stato meglio approfondire la questione fin dal 2008. In un articolo franco-statunitense a firma Dominique Joly et al., pubblicato in Am. J. Kidney Diseases, 51(6), 2008: pp. 987-995, si affermava in maniera specifica che il test Abbott dava risultati superiori a quelli di altra marca (p. 990). L’anno dopo, usciva a firma M. Monge et al. (Laboratorio Pasteur Cerba, Saint-Ouen L’Aumone, Francia) un articolo (Clin. Chem. Lab. Med. 47(3), 2009: pp. 362-6) dall’eloquente titolo “Higher parathyroid hormone (PTH) concentration with the Architect PTH assay than with the Elecsys assay in hemodialysis patients, and a simple way to standardize these two methods”.

Gli autori concludevano che per ottenere valori “corretti” con l’Architect occorreva dividerli per 1,3. In sostanza voleva dire che il kit Abbott sovrastimava l’ormone del 30%.

Due anni dopo, è la volta di E. Cavalier che nell’anno 2009-2010 si era addirittura laureato con una bella tesi sul paratormone (vedi bibliogarfia). In un articolo pubblicato da Nephrol. Dial. Transplant 0, 2011: pp. 1–7, Cavalier et al. riferiscono di uno studio condotto con vari kit. Con il test Architect il 57,7 % dei pazienti (su un totale di 149) superava il limite di 300 pg/ml. Il valor medio era 460 ± 346. Con altri test di seconda generazione si andava dal 24,2 al 55,7%, con valori medi da 197 ± 160 a 439 ± 367. Nella valutazione dei pazienti assumeva, com’è logico, un’enorme importanza l’intervallo dei valori “normali”. Addirittura il 56,8% dei pazienti veniva classificato in maniera diversa con i due kit che differivano maggiormente secondo le linee guida KDOQI (Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease). La percentuale si riduceva al 36,2% secondo i valori “normali” dei produttori di kit, KDIGO (Clinical Guidelines for Kidney Disease). Si riduceva ancora al 16,1% con i valori normali degli autori dell’articolo e addirittura all’8% considerando l’incertezza dei risultati.

Ma vediamo come funziona (in parole molto povere) il test incriminato, premettendo doverosamente che la determinazione del PHT non è affatto semplice ed è influenzata da numerosi fattori pre-analitici. Si tratta di un dosaggio immunologico chemiluminescente a cattura di microparticelle (CMIA). Il campione, un diluente e microparticelle paramagnetiche ricoperte di anti-PTH vengono mescolati assieme. Il PHT intatto presente nel campione si lega all’anti-PHT che si trova sulle microparticelle. Dopo il lavaggio si aggiunge anti-PHT marcato  con estere di acridinio (coniugato) che agisce da tracciante chemiluminescente e dopo un’altra serie di operazioni si misura la luce emessa che è direttamente legata alla concentrazione di PHT. Vista la procedura, si parla di metodo sandwich (http://www.ilexmedical.com/files/PDF/IntactPTH_ARC.pdf).

Concludiamo ricordando che oltre agli articoli scientifici sopracitati, riferivano di sovrastime dell’ormone con il test Architect anche segnalazioni pervenute, fin dal 2011, all’ente americano FDA (U.S. Food and Drug Administration). Ecco un documento ufficiale che lo dimostra: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfMAUDE/detail.cfm?mdrfoi__id=2113897)

Ci chiediamo:

1)    Il difetto riguarda soltanto i lotti ritirati oppure il kit è strutturalmente inadeguato allo scopo?

2)    Non sarebbe stato meglio ritirare i kit sospetti con maggiore tempestività preoccupandosi un po’ di più della salute dei pazienti e meno del danno per l’azienda?

http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_AvvisiSicurezza_2863_azione_itemAzione0_files_itemFiles0_fileAzione.300651.pdf

http://www.ilgiorno.it/cremona/cronaca/2014/03/20/1041540-esami-sangue-sbagliati.shtml

http://www.humanitas.it/pazienti/info/news/diagnosi-ed-analisi/7730-esame-del-paratormone-quando-e-perche-puo-essere-utile

http://www.cremaonline.it/cronaca/19-03-2014_Paratormone,+l’assessore+regionale+Mantovani:+“in+Italia+coinvolti+170+laboratori”/

http://bictel.ulg.ac.be/ETD-db/collection/available/ULgetd-12152009-151332/unrestricted/Cavalier_These.pdf

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