Batteri, chimica e altro (parte IV)

Nota: si ricorda che le opinioni espresse in questo blog non sono da ascrivere alla SCI o alla redazione ma al solo autore del testo.

a cura di Gianfranco Scorrano, già Presidente della SCI

la terza parte di questo post è stata pubblicata qui

Già Alexander Fleming aveva ricordato, nel suo discorso di accettazione del premio Nobel (AL E X A N D ER FL E M I N G ,Penicillin, Nobel Lecture, December 11,1945)

che:

But I would like to sound one note of warning. Penicillin is to all intents and purposes non-poisonous so there is no need to worry about giving an overdose and poisoning the patient. There may be a danger, though, in underdosage. It is not difficult to make microbes resistant to penicillin in the laboratory by exposing them to concentrations not sufficient to kill them, and the same thing has occasionally happened in the body.

The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily underdose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant. Here is a hypothetical illustration. Mr. X. has a sore throat. He buys some penicillin and gives himself, not enough to kill the streptococci but enough to educate them to resist penicillin. He then infects his wife. Mrs. X gets pneumonia and is treated with penicillin. As the streptococci

are now resistant to penicillin the treatment fails. Mrs. X dies. Who is primarily responsible for Mrs. X’s death? Why Mr. X whose negligent use of penicillin changed the nature of the microbe. Moral: If you use penicillin, use enough.

Le previsioni di Fleming si sono puntualmente verificate. Avviene per esempio che se si usano quantità insufficienti di penicillina, i battteri siano in grado di produrre armi per affrontare l’intruso. Per esempio le beta-lattamasi (poliaminoacidi, con in particolare la serina) che sono capaci di idrolizzare il legame lattamico della penicillina che viene quindi aperto rendendo il farmaco non più attivo nell’attacco alle pareti cellulari dei batteri.

batteri41

Oltre all’attacco specifico sopra indicato esistono altri meccanismi per rendere gli antibiotici inefficaci: per esempio, i batteri possono modificare il punto di attacco dell’antibiotico sulla parete cellulare, rendendolo inefficace; oppure possono pompare fuori l’antibiotico (efflusso antibiotico) impedendogli così di avere tempo per agire sui batteri.

Finora la battaglia è stata condotta sintetizzando antibiotici sempre più sofisticati: tuttavia il problema si è sviluppato per ognuno di questi farmaci.

batteri42L’associazione World Health Association ha pubblicato nel 2014 una indagine mondiale sulla resistenza microbica ( batterica e virale) ai farmaci:

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112642/1/9789241564748_eng.pdf

Si tratta di una ricerca fatta mandando questionari a tutti i paesi del mondo, pubblicata nel 2014, con i dati riferiti al 2013 o prima. Hanno risposto 129 stati ad una o più delle nove domande rivolte; solo 22 paesi hanno completato interamente il questionario. E’ stata la prima volta che si svolgeva una indagine mondiale, il risultato è ottimo, sarà sicuramente migliorato.

Accanto a questa indagine abbiamo una indagine commissionata dalla Svezia, durante il semestre del 2009 quando aveva la presidenza della UE,

http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0011/120143/E94241.pdf

Una terza fonte di informazioni è nella rivista SciBX Science Business Exchange che in cooperazione con Nature ha dedicato un fascicolo a discutere di Antibiotic Resistance, con attenzione al mercato americano:

http://viewer.zmags.com/publication/e860b1bc#/e860b1bc/

Riassumo brevemente i tre lunghi documenti che volendo potrete consultare in rete.

Il problema della resistenza agli antibiotici è un grave problema:

Estimates of Burden of Antibacterial Resistance

European Union   population 500m

25,000 deaths per year    2.5m extra hospital days

Overall societal costs (€ 900 million, hosp. days)     Approx. €1.5 billion per year

United States  population 300m

>23,000 deaths     >2.0m illnesses

Overall societal costs Up to $20 billion direct Up to $35 billion indirect

Source: ECDC 2007     Source: US CDC 2013

 

Thailand   population 70m

>38,000 deaths    >3.2m hospital days

Overall societal costs US$ 84.6–202.8 mill. direct >US$1.3 billion indirect

Source: Pumart et al 2012

umano e anche economico come vedete dalle stime Europa, Usa e Tailandia.

Non solo grave, ma anche visto con preoccupazione perché, dopo uno sviluppo continuo dal 1969 al 1980, il numero di nuovi antibiotici registrati si è avvicinato a zero: per esempio negli USA nel periodo 2008-2012 sono stati approvati solo due antibiotici.

Da un lato le ditte farmaceutiche sono piuttosto riluttanti nell’ impegnarsi in attività di ricerca in un settore che promette pochi guadagni: i farmaci antibiotici vengono somministrati in cicli di cura di breve durata, hanno una concorrenza di molti prodotti, molti dei quali con brevetti scaduti e quindi che possono essere utilizzati come prodotti più economici (generici). Il risultato è che l’attesa di ritorno economico è più modesto per questo tipo di prodotti. Alcune stime dell’NPV (Net Present Value) pongono per gli antibiotici un valore di 100 che sale a 300 per un farmaco anti-cancro a 750 per uno neurologico e a 1150 per uno muscoloscheletrico. Naturalmente le speranze di innovazioni vengono poggiate su piccole aziende.

Sia in Europa che negli USA sono nati progetti per cercare incentivi per l’industria farmaceutica: negli USA la Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) un ente all’interno della Federal and Drug Administration con una legge che prevede esame preventivo rapido del farmaco così come sette anni di esclusività commerciale per prodotti per la cura di malattie infettive qualificate; e nella Comunità Europea all’interno della Innovative Medicines Initiative (finanziato metà dalla UE e metà dalle grandi industrie farmaceutiche) è entrato in funzione un piano chiamato New Drugs for Bad Bugs (ND4BB) per trovare sviluppi clinici per nuovi antibiotici e creare un consorzio dedicato alla ricerca di base sui patogeni Gram-negativi.

Forse non è un gran che ( in USA si sono avute nel 2014 tre registrazioni di farmaci antitumorali). Tuttavia, il problema è presente: la partecipazione italiana ai progetti europei su accennati vede quasi assenti le industrie farmaceutiche e purtoppo anche le università. E questo è grave.Di rilievo è anche lo sforzo di informazione per medici e pazienti del Ministero della Salute

infographic-antimicrobial-resistance-20140430

3 thoughts on “Batteri, chimica e altro (parte IV)

  1. Ho letto con attenzione e molto apprezzato gli interventi del Prof. Scorrano sul blog della SCI riguardanti la “saga” degli antibiotici. A conclusione del suo ultimo intervento sulla resistenza agli antibiotici il prof. Scorrano rileva che “la partecipazione italiana ai progetti europei su accennati vede quasi assenti le industrie farmaceutiche e purtroppo anche le Università”. Le cause di ciò possono essere molteplici, non ultimo il fatto che il co-finanziamento di ND4BB da parte delle industrie farmaceutiche possa aver limitato l’accesso a questi finanziamenti a pochi gruppi di medicinal chemists a livello europeo. Tuttavia, anche se in numero limitato, progetti presentati da ricercatori italiani hanno ottenuto finanziamenti europei (G. Cruciani, IMI Enable115583).
    Desidero sottolineare che il mancato accesso ai finanziamenti europei non corrisponde ad uno scarso interesse del mondo universitario italiano, ed in particolare dei chimici organici, per una tematica di ricerca che affronta un problema non solo di attualità, ma anche di così grande rilevanza sociale.
    Nel 2004 è stato finanziato un progetto Prin coordinato dal prof. Cainelli su: “Glicosil-beta-lattami: nuove molecole a potenziale attività antibatterica verso ceppi resistenti. Progettazione, sintesi e valutazione dell’attività in vitro” al quale ho partecipato come responsabile di unità operativa locale.
    Nel 2007 è stato presentato dal sottoscritto un progetto Prin su:” Progettazione e sintesi di beta lattami e glicoconiugati come antibatterici verso ceppi batterici resistenti.” Purtroppo non è stato finanziato a causa di una valutazione in cui si riportava che: “Il settore interessato non è più di grande rilevanza nel panorama della sintesi organica e della ricerca farmaceutica internazionale”.
    Maggiori meriti e maggior successo ha avuto un progetto su: “ Heterocyclic systems in the molecular design of potential antibacterial compounds” presentato da due chimici organici italiani, Andrea Pace dell’Università di Palermo (principal investigator) e Cosimo Fortuna dell’Università di Catania, in collaborazione con Rosario Musumeci microbiologo dell’Università di Milano Bicocca, che ha ottenuto un significativo finanziamento nell’ambito di un bando di ricerca competitivo come il FIRB Giovani (RBFR08A9B1).
    Le ricerche italiane hanno affrontato dapprima il problema della resistenza agli antibiotici beta-lattamici e successivamente quello della resistenza ad un antibatterico più recente, il Linezolid, per il quale è oggi nota la struttura del “target” biologico ed hanno portato alla scoperta di nuovi inibitori del trasportatore NorA di Staphylococcus aureus che promuove l’insorgere della resistenza agli antibiotici già in uso per i ceppi sensibili.
    Tutte queste ricerche hanno adottato un approccio multidisciplinare che prevede in un primo stadio la progettazione in silico di nuove strutture che oltre ad avere una buona affinità per il target presentano anche soddisfacenti proprietà ADME (Adsorption, Distribution, Metabolism, Excretion) e successivamente la sintesi di molecole che hanno mostrato attività nei confronti di isolati clinici resistenti agli antibiotici.
    Questi studi, che hanno visto impegnati chimici organici delle Università di Bologna, Catania, Palermo, Perugia e Pisa, hanno prodotto nell’ultimo decennio la pubblicazione di numerosi lavori su prestigiose riviste internazionali (J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem., Bioorg. & Med. Chem.) e domande di brevetto nazionali (RM2013A000155) ed internazionali (USA 13/839485 Pub. No US 2014/0275191 A1 e PCT/IB2014/059896) in fase di valutazione che riguardano anche composti che superano la resistenza al Linezolid, a conferma del fatto che i ricercatori italiani sono capaci di ottenere apprezzabili risultati scientifici anche con pochi finanziamenti (vedi anche: R. Sessoli, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, DOI: 10.1002/anie201410490).
    Quanto sopra detto conferma l’attenzione dei chimici organici italiani, giovani e “diversamente giovani”, verso tematiche di notevole interesse sociale come la resistenza agli antibiotici. E’ con questa nota di ottimismo e di speranza che mi piace concludere il mio intervento.
    Giuseppe Musumarra
    past-President della Sezione Sicilia della SCI

  2. Pingback: Glifosato e altre storie | il blog della SCI

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