I metalli in Medicina

Nota: si ricorda che le opinioni espresse in questo blog non sono da ascrivere alla SCI o alla redazione ma al solo autore del testo

a cura di Luigi Campanella, ex Presidente SCI

Il ruolo dei metalli in medicina risponde a differenti funzioni: la necessaria presenza come sentinella per la salute, l’impiego dei metalli nella diagnosi, infine il loro contributo in campo medico farmaceutico.

Per quanto riguarda il primo aspetto molti sono i metalli indispensabili alla vita dell’uomo: ferro,rame in primis.rame

I Come elemento essenziale in tracce il rame è un componente funzionale di varie importanti proteine intracellulari ed extracellulari e di enzimi come superossido dismutasi per esempio, che trasforma il radicale libero O2 in perossido di idrogeno ed ossigeno mediante la reazione 2 O2+ 2 H+ àO2 + H2O2, ed ancora citocromo ossidasi, metallotioneina, ceruloplasmina, ferrossidasi II, monoaminossidasi

Sebbene il rame sia frequentemente indicato come metallo tossico perché catalizza la formazione di specie reattive dell’ossigeno attraverso la sua partecipazione alla reazione di Fenton o per la sua formazione di complessi tossici, questo elemento in tracce è importante per mantenere l’omeostasi nel sistema nervoso centrale. Il rame legato alle proteine agisce come un cofattore o come un gruppo prostetico; in particolare i cuproenzimi rame, zinco – superossido dismutasi (Cu,Zn-SOD) e la ceruloplasmina sono importanti per preservare lo stato redox intracellulare ed extracellulare e per la protezione dal danno ossidativo. Dal momento che queste proteine dipendono dalla presenza di ioni rame e sono i principali sistemi antiossidanti nel cervello, è probabile che la somministrazione di rame ad animali possa essere neuroprotettiva, sotto certe condizioni sperimentali, attraverso l’attivazione di cuproproteine o l’aumentata emivita di apoproteine . Nei globuli rossi del sangue è richiesto per la sintesi del ferro, indispensabile al trasporto dell’emoglobina. Ha un ruolo nella respirazione perché partecipa alla sintesi dell’emoglobina, la sostanza che nel sangue trasporta l’ossigeno.

Attraverso l’enzima tirosinasi catalizza la formazione della melanina e attraverso la lisil-ossidasi ha un ruolo importante nella formazione del collagene, che è la proteina principale che si trova nella nostra pelle. Oltretutto il collagene è presente anche nelle ossa: alcune ricerche evidenziano che fratture, anomalie scheletriche e osteoporosi sono più frequenti se vi è carenza di rame. Partecipa ai processi di cicatrizzazione.

È coinvolto nella funzionalità del sistema immunitario.

È necessario per la sintesi dei fosfolipidi. Ha un ruolo nel processo di ossidazione della vitamina C e collabora con questa vitamina alla formazione dell’elastina, una componente fondamentale delle fibre elastiche dei muscoli del corpo; è necessario per la formazione di una buona struttura ossea. È necessario anche per la produzione dell’RNA. Attraverso la superossido-dismutasi, combatte l’ossidazione cellulare, aiutando a neutralizzare i radicali liberi che altrimenti causerebbero danni alle cellule stesse.

La carenza di rame provoca sintomi simili a quelli da carenza di ferro dei quali il più evidente è l’anemia. Tra gli effetti collaterali dovuti alla carenza di rame si registrano anche l’ingrossamento cardiaco, le arterie con muscolatura liscia degenerata e aneurismi alle arterie ventricolari e coronariche.

Il fabbisogno giornaliero nell’adulto è di circa 2-3 mg.Le fonti naturali sono: carne in genere, noci, cereali e pane integrale, legumi.

Function and Regulation of Human Copper-Transporting  Physiol Rev 87: 1011–1046, 2007; doi:10.1152/physrev.00004.2006ATPases SVETLANA LUTSENKO, NATALIE L. BARNES, MEE Y. BARTEE, AND OLEG Y. DMITRIEV

Function and Regulation of Human Copper-Transporting Physiol Rev 87: 1011–1046, 2007; doi:10.1152/physrev.00004.2006ATPases
SVETLANA LUTSENKO, NATALIE L. BARNES, MEE Y. BARTEE, AND OLEG Y. DMITRIEV

Il rame è un minerale in traccia presente in tutti i tessuti dell’organismo in quantità che vanno dai 75 ai 100 mg. Durante la crescita la percentuale più alta si trova nei tessuti in via di sviluppo.

Il rame influenza anche il metabolismo del colesterolo: adulti sottoposti ad una dieta povera di rame hanno registrato un aumento dei livelli del colesterolo LDL (quello ‘cattivo’) e una diminuzione del colesterolo HDL (quello ‘buono’). Basse assunzioni di rame influenzano negativamente il corretto metabolismo del glucosio e la pressione sanguigna.

La citocupreina (proteina citoplasmatica contenente rame) è una famiglia di metalloproteine distribuite nelle cellule e nei tessuti degli eritrociti (eritrocupreina), del fegato (epatocupreina) e del cervello (cerebrocupreina).

Dall’Ospedale Fatebene fratelli di Roma è giunta qualche anno fa una una notizia importante che riguarda questo metallo: attraverso una misura della concentrazione del rame nel sangue si può prevedere in persone che presentino qualche segnale di declino cognitivo se siano avviate a contrarre il morbo di Alzheimer. La determinazione riguarda il rame libero, cioè non complessato che può raggiungere il cervello e danneggiarlo (per le attività antiossidanti nell’uomo i complessi del rame con gli antiossidanti endogeni risultano più attivi delle stesse molecole antioossidanti libere).

Lo studio di verifica pubblicato su Annals of Neurology (Annals of Neurology Volume 75, Issue 4, pages 574–580, April 2014)  riguarda 140 pazienti con qualche iniziale problema di memoria. Sotto accusa, secondo l’articolo, sarebbe la capacità di questo metallo di stimolare la produzione di una proteina tossica, la beta-amiloide, e impedirne lo smaltimento.

In condizioni normali, la beta-amiloide viene rimossa dal cervello grazie all’azione di un’altra proteina, denominata proteina-1, collegata al recettore della lipoproteina (lipoprotein receptor-related protein 1, o LRP1) che si trova nell’epitelio dei capillari che arrivano al cervello. Legandosi alla beta-amiloide che si trova nel tessuto cerebrale, la LRP1 ne consente il trasporto all’interno dei vasi sanguigni e il successivo smaltimento. Se questo processo viene alterato, l’esito ultimo è l’accumulo della beta-amiloide è la formazione di placche nel sistema nervoso, caratteristiche della malattia di Alzheimer.Un’altra esigenza è quella delle parti scheletriche del nostro corpo, soddisfatta da materiali inorganici e dei compositi inorganici/organici, impiegati dagli organismi animali e vegetali, è quella di fornire le dovute proprietà meccaniche alle parti dure scheletriche ed ai denti. I composti inorganici cristallini, usati più diffusamente dagli organismi per conferire resistenza e durezza ai tessuti mineralizzati, sono la carbonato-apatite nel caso dello scheletro e dei denti dei vertebrati e i polimorfi del carbonato di calcio, calcite o aragonite, nel caso degli esoscheletri degli invertebrati.

Materiali derivati dai tessuti calcificati o dai loro modelli hanno trovato varie applicazioni nel settore biomedico ed altri potranno essere sviluppati, sfruttando il continuo accumulo di conoscenze sul meccanismo di formazione e sulla struttura dei tessuti calcificati. Sia il tessuto osseo, che i suoi componenti principali, collageno e carbonato-apatite, possono essere utilizzati come materiali biocompatibili. Il collageno viene largamente utilizzato nel settore chirurgico per la preparazione di fili di sutura, spugne emostatiche e protesi di varie forme e dimensioni. Inoltre il collageno estratto dal tessuto osseo, presenta delle evidenti proprietà osteoinduttrici e, quando inserito nel tessuto connettivo, induce la neoformazione di tessuto osseo.

1

Probabilità di rimanere in uno stato di deterioramento cognitivo lieve (MCI) durante il periodo di studio , in relazione ai livelli di rame non-legato alla ceruloplasmina  (non-Cp)  (cerchi aperti , ≤1.6;cerchi chiusi, >1.6). Metà dei pazienti nel gruppo con valori alti di rame non-Cp si è ammalato di Alzheimer (AD) dopo circa 4 anni. In un intervallo approssimativamente eguale  <20% dei pazienti MCI con valori bassi di rame  non-CP ha sviluppato la malattia. Annals of Neurology Volume 75, Issue 4, pages 574–580, April 2014

II) Un notevole interesse ha ricevuto negli ultimi anni lo studio di sistemi sintetici in grado di trasportare il ferro. Seguendo un approccio biomimetico si è cercato di sintetizzare una serie di leganti specifici per il ferro da utilizzare in diversi campi. I siderofori, chiamati così da Lankford nel 1973, dalla parola greca che indica i trasportatori di ferro, sono dei composti naturali prodotti da microorganismi cresciuti in condizioni di deficienza di ferro; essi generalmente si preoccupano di solvatare e trasportare il ferro nell’organismo.

Fin dai tempi antichi, la Medicina ha fortemente beneficiato dello sviluppo della Chimica e dei suoi numerosi sviluppi applicativi, soprattutto perché i chimici sono ora in grado di controllare i vari fattori che determinano la selettività nel riconoscimento di ioni e di progettare leganti capaci di conferire ai complessi la specifica funzione biologica desiderata.

Iron_electrolytic_and_1cm3_cube

Le patologie legate alla carenza di ferro sono, anche se non di grave entità per la salute dell’uomo, ampiamente diffuse ed interessano ampie fasce di pazienti per sesso ed età. Ciò comporta una particolare attenzione per questi tipi di farmaci per i quali solo ridotti effetti collaterali possono garantire l’utilizzo a lungo termine indispensabile a esercitare l’effetto terapeutico.

Dalle considerazioni sopra esposte, la individuazione ed il disegno di nuovi adduttori di ferro assorbibili per via orale dovrebbe essere basata sulla ricerca di:

Derivati capaci di legare ferro in modo da permettere il trasferimento a ligandi affini per le membrane epiteliali;

Derivati capaci di legare il ferro in modo da evitare la sua mobilizzazione in siti dove può agire come generatore di radicali liberi;

Derivati che presentino la massima solubilità nei siti dove l’assorbimento del ferro è favorito.

Le emoglobine modificate sono efficienti trasportatori di ossigeno e che su di esse vale la pena di concentrare gli sforzi per l’ottenimento di un prodotto sicuro ed efficace che possa sostituire validamente il sangue umano nelle trasfusioni. Allo stato attuale, le maggiori difficoltà da superare appaiono connesse più a una migliore conoscenza del destino metabolico e della tossicologia del prodotto e dei suoi cataboliti che non all’ottenimento di specie funzionalmente attive.

III) Per quanto riguarda invece l’impiego dei metalli in diagnostica,la tomografia NMR è una tecnica diagnostica recente e tuttavia in straordinaria crescita, la quale utilizza un campo magnetico e onde radio a bassa energia per generare immagini anatomiche di notevole risoluzione e contenuto di informazioni. Le immagini NMR dipendono dalla caratteristiche magnetiche dei nuclei e in particolare, data l’abbondanza naturale dell’acqua nei tessuti, è il protone che viene quasi esclusivamente utilizzato. La qualità di un’immagine dipende dall’intensità di contrasto ottenibile che a sua volta è legato alle differenze nel contenuto di acqua e nei tempi di rilassamento protonici esistenti tra i vari distretti corporei.

lab

CIMEC , UniTn

Lo studio degli agenti di contrasto si è sviluppato verso sostanze che avessero elettroni spaiati, come i complessi metallici di: Gd3+ , Mn2+ , Fe3+ e Cr3+ .

Per minimizzare la tossicità che questi ioni allo stato libero hanno in “vivo” essi vengono complessati con sostanze organiche (chelanti) che risultino non metabolizzabili. I complessi risultanti devono essere facilmente eliminabili dall’organismo.

Fra i traccianti dotati di luminescenza a lunga vita i più importanti sono i composti di ioni lantanidi, in particolare Eu3+ e Tb3+ . Questi ioni infatti, grazie alla presenza di elettroni di valenza in orbitali 4f fortemente schermati dagli elettroni esterni s e p, possiedono stati eccitati con tempi di vita particolarmente lunghi.

 IV) L’ultimo aspetto si riferisce all’impiego dei metalli in medicina ai fini della cura di patologie. Una malattia del nostro tempo è di certo lo stress ossidativo, prodotto da un eccesso non contrastato di radicali liberi, specie chimiche dotate di un elettrone dispari nella loro struttura e quindi molto reattive.

La riduzione monoelettronica dell’ossigeno è stata ampiamente studiata nei primi decenni di questo secolo.

E Michaelis mise in evidenza che i diversi stadi di riduzione, generando intermedi radicalici, potevano essere di notevole rilevanza per la chimica dei sistemi biologici.

Maggior attenzione ha attratto il radicale superossido O2 e la sua forma protonata HO2.. Il radicale peridrossilico HO2. ed il radicale HO. erano stati messi in evidenza da Haber e Weiss.

Recentemente un grande numero di contributi sono apparsi in letteratura sulla biochimica dell’attivazione dell’ossigeno e sul significato biologico delle diverse specie reattive dell’ossigeno.. Stress ossidativo si ha quando il sistema ossidante è insufficiente ed in questo caso il danno investe lipidi, proteine, carboidrati ed altre macromolecole, come il DNA.

Stressossidativo

Nel processo di trasformazione a quattro elettroni, da ossigeno ad acqua, gli ossiradicali sono rimossi soprattutto da metalloenzimi.

Numerosi sali e complessi metallici vengono usati in medicina nei più svariati campi terapeutici; al contrario solamente due composti metallici sono stati introdotti nella pratica clinica come agenti antitumorali: il cis-diclorodiammino platino (II) [cisplatino; CDDP] ed il diamminociclobutandicarbossilato platino (II) [carboplatino; CBDCA]. Il cisplatino (cui abbiamo dedicato un post https://ilblogdellasci.wordpress.com/2015/03/25/la-scoperta-e-la-memoria/) è stato introdotto sul mercato fino dal 1978 ed è uno degli agenti antitumorali più usati a livello internazionale; il carboplatino, un analogo del cisplatino di seconda generazione, ha avuto la approvazione dalla Food and Drug Administration nel 1989 per l’impiego nel trattamento di seconda linea del carcinoma ovarico. Dopo la scoperta del cisplatino la ricerca di nuovi complessi metallici come agenti antitumorali ha avuto un notevole impulso; sono stati sintetizzati migliaia di complessi metallici non solo di platino ma anche di numerosi altri metalli di transizione. Il Carboplatino (CBDCA), derivato dal Cisplatino (CDDP), è stato anche incapsulato in eritrociti umani. La scelta di utilizzare questo complesso di coordinazione del platino è stata dettata dalla notevole stabilità di questo farmaco in soluzione acquosa, conferitagli dal chelante ciclobutanodicarbossilato, rispetto al CDDP, il quale al contrario scambia rapidamente i suoi ligandi cloruro con gruppi nucleofili

Uno degli approcci più promettenti intrapresi nel tentativo di diversificare la ricerca sui complessi metallici, è stato quella di variare la natura del metallo, studiando composti di altri metalli di transizione i quali ovviamente presentano caratteristiche chimiche e strutturali differenti dal platino. Sono stati riportati moltissimi studi su complessi non-platino che hanno mostrato una significativa attività antitumorale nei modelli preclinici.

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La Medicina Nucleare può essere definita come quella specialità della medicina che utilizza le proprietà nucleari di nuclide stabili e/o radioattivi per valutare le condizioni fisiologiche e anatomiche e provvede alla terapia con sorgenti radioattive e un radiofarmaco quella sostanza chimica contenente atomi radioattivi per scopi diagnostici e applicazioni terapeutiche.

A causa del numero limitato di radionuclidi disponibili, lo sviluppo dei radiofarmaci ha seguito due vie. La prima e più immediata consiste nella così detta marcatura isotopica, ossia la sostituzione di un atomo stabile in una molecola biologica (o farmaco) con il suo radioisotopo.

La seconda via consiste in quella che possiamo chiamare una marcatura non isotopica; essa consiste nell’introdurre in una molecola un radionuclide non presente precedentemente.

Di tutti i metalli che vengono oggi utilizzati nella formulazione di radiofarmaci il tecnezio è quello maggiormente impiegato grazie alle sue proprietà chimiche e caratteristiche nucleari quasi ottimali.

Più recentemente sono stati sviluppati studi sulla chimica di coordinazione del cogenero Renio allo scopo di fornire un’utile base per la comprensione ed espansione di questa nuova area.

In conclusione, riprendendo quanto già detto a proposito della medicina in generale, anche da queste ultime considerazioni emerge come anche la medicina nucleare abbia sempre più bisogno della chimica per nuovi chelanti che da un lato leghino in maniera stabile il metallo e dall’altro, grazie a caratteristiche biologiche predeterminate lo trasportino per spiare e misurare processi biochimici di interesse. La loro applicazione clinica è talmente ampia da contribuire a raggiungere i principali obbiettivi della medicina moderna

Articoli di riferimento

A.R. Fritzberg et al.: Technetium and Renium in chemistry and nuclear medicine-3, p. 615-622 (1990)

R.T. Dean et al.: Technetium and Renium in chemistry and nuclear medicine-3, p. 605-608 (1990)

Mann, J. Webb, R. J. P. Williams, Biomineralization: chemical and biomedical perspectives, (1989). Verlag Chemie, Weinheim.

G.W. Hastings, P. Ducheyne (1984) Macromolecular Biomaterials, CRC Press. Boca Raton

Ropars C, Chassaigne M and Nicolau C (Eds). Advances in Biosciences vol. 67, Pergamon Press, Oxford, 1987.

Green R and DeLoach JR (Eds) Advances in Biosciences vol.81, Pergamon Press, Oxford, 1991.

Magnani M and DeLoach JR (Eds). Advances in Experimental Medicine and Biology vol. 326, Plenum Press, New York, 1992.

Knox RJ, Friedlos, F, Lydall DA and Roberts JJ. Cancer Res. 46: 1972-1979, 1986.

Blasse, in K. A. Gschneider and L. Eyring, Eds., Handbook on the Physics and Chemistry of Rare Earths, Vol. 4, North-Holland, Amstredam, 1979, p.237.

Dew: Horrocks, Jr., and M. Albin, Prog. Inor. Chem. 31 (1984) 1.

C.E. Lankford, Crit.Rev.Microbiol. 1973, 2, 273

Società Chimica Italiana, I metalli in medicina,ISBN 88/86208/08/1 (1993)

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