La Comunicazione tra batteri. 1 parte.

Nota: si ricorda che le opinioni espresse in questo blog non sono da ascrivere alla SCI o alla redazione ma al solo autore del testo

a cura di Annarosa Luzzatto

Non si può certo dire che i microbi abbiano mai goduto di buona fama: sin dalla loro scoperta, i batteri si sono dimostrati responsabili di gravi patologie e di epidemie catastrofiche, quindi l’umanità si è subito posto come obiettivo primario la loro eliminazione. Su questa strada, un grande successo è stato ottenuto con la scoperta degli antibiotici, ma il loro trionfo è stato di breve durata: il primo ceppo di Staphylococcus penicillino-resistente comparve già nel 1940 (1), seguito presto da molti altri, ed ora l’antibiotico-resistenza è diventato un problema globale.

Nel frattempo si è scoperto che, accanto a pericolosi germi patogeni, esistono anche batteri non patogeni che convivono pacificamente su di noi e dentro di noi, ed in alcuni casi svolgono anche funzioni essenziali al nostro benessere (2). Così, su iniziativa dei Nationa Institutes of Health (NHI) USA, nel 2007 è stato avviato il primo Human Microbiome Project (HMP)  che, in analogia con il Progetto Genoma Umano (Uman Genome Project, UGP), si è proposto di caratterizzare i microrganismi che convivono su di noi ed all’interno del nostro corpo (3). Il primo risultato, eclatante ed abbastanza inaspettato, è stata la scoperta che dentro e sopra di noi convivono più di cento milioni di cellule batteriche, dieci volte più numerose delle cellule che costituiscono il nostro stesso organismo.

A questo punto non era più possibile considerare tutti i batteri indistintamente come nemici, ma c’era bisogno di uno studio più attento, per così dire “personalizzato”, che distinguesse tra i diversi batteri e soprattutto che portasse alla comprensione di quali fattori fossero in grado di trasformare un determinato ceppo batterico, che magari aveva a lungo vissuto all’interno del corpo umano senza dare problemi, in un patogeno virulento e letale.

Già nella seconda metà degli anni ’60 era stato osservato che un il batterio luminescente Vibrio fischeri emetteva luce in vitro solo quando la sua concentrazione superava una certa soglia (4), ma all’epoca la biologia non aveva ancora gli strumenti per comprendere come i singoli batteri potessero comunicarsi a vicenda il grado di affollamento.

Quelli erano però anni rivoluzionari per la biologia, si cominciava a comprendere il meccanismo col quale il codice genetico inscritto nel DNA veniva trasferito nel citoplasma e tradotto in proteine, scoperta per la quale Jacob, Lwoff e Monod ricevettero il Nobel nel 1965 (5).

Così, una volta scoperto il Lac-Operon, è stato possibile ipotizzare un meccanismo analogo per l’attivazione del gene della Luciferasi nel batterio luminescente Vibrio fischeri: la capacità di percepire il grado di affollamento della popolazione batterica venne definito “Quorum Sensing” (QS) (6) ed il mediatore extracellulare individuato (AHL) venne denominato autoinduttore (AI). In seguito si scoprì che il Quorum sensing era presente praticamente in tutti i batteri ed anche in alcuni miceti, e ne venne descritto il meccanismo di azione nei batteri Gram-negativi e gram-positivi (7) schematicamente riportato nel riquadro.

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RIQUADRO: cosa è il Quorum sensing (QS)?

Il Quorum sensing (QS) è la specifica sensibilità dei batteri alla loro densità di popolazione. Questa sensibilità si realizza mediante la secrezione da parte dei batteri di piccole molecole che si diffondono nell’ambiente dette Autoinduttori (AI); queste molecole vengono captate da specifici ligandi presenti nel citoplasma oppure sulla membrana dei batteri stessi e, se presenti in quantità pari o superiore ad un determinato valore soglia, fungono da attivatori e regolatori della trascrizione di geni specifici.

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Fig. 1 (da https://sites.tufts.edu/quorumsensing/quorumsensing101/). Schema del meccanismo del Quorum sensing: i batteri sintetizzano l’autoinduttore che vien riconosciuto ed induce la sintesi di fattori che intervengono in diversi processi, quali la virulenza, la formazione di biofilm, la sporulazione ecc.

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Fig. 2 (da: https://en.wikipedia.org/wiki/Quorum_sensing). Schema di funzionamento del QS nel batterio bioluminescente Aliivibrio fischeri: quando il batterio vive libero nel placton l’autinduttore (AHL, in rosso) è a bassa concentrazione e non induce la bioluminescenza; quando invece il batterio si trova nell’organo luminoso del clamaro gigante la sua concentrazione è elevata, quindi l’autoinduttore AHL raggiunge il DNA, si lega alla sequenza di riconoscimento (LuxBox), attiva la trascrizione dei geni per la luciferasi che produce la bioluminescenza.

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Fig. 3 (da: http://www.advancedhealing.com/tag/quorum-sensing/   Stress, Biofilm and a Predisposition for GI Infections in Type O Blood Individuals, by Marcus Ettinger, May 19, 2010). Analogamente a quanto descritto per la bioluminescenza, il QS può scatenare la virulenza batterica.

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Fig. 4 (Da: Bonnie L. Bassier, “Small Talk: Cell-to-Cell Communication in Bacteria”, Cell, Vol. 109, 421–424, May 17, 2002, Copyright 2002 by Cell Press).

  1. Nei batteri Gram negativi l’autoinduttore-sintetasi (LuxI) induce un AI in genere rappresentato da derivati di omoserina lattone acetilato (AHL). L’AI si lega ad un attivatore (LuxR), ed insieme attivano le sequenze geniche target.
  2. Nei batteri Gram positivi invece l’AI è in genere costituito da un oligopeptide che viene poi riconosciuto da un recettore di membrana che tramite una chinasi (H) attiva una proteina regolatrice (D) che infine attiva le sequenze geniche target.

qs7Fig. 5 (da: http://www.advancedhealing.com/tag/quorum-sensing/ Dr. Ettinger’s Biofilm Protocol for Lyme and Gut Pathogens, by Marcus Ettinger, Sep 25, 2009). Quando I batteri riescono ad aderire ad un substrato, la loro concentrazione aumenta e si attiva la produzione di un biofilm. Nel biofilm la concentrazione batterica aumenta ulteriormente, ciò favorisce la virulenza e rende il gruppo più resistente anche agli antibiotici. Infine alcuni batteri si liberano nell’ambiente circostante e producono nuove colonie batteriche aggressive.

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A questo punto l’interesse verso il Quorum sensing cominciò ad acquistare un interesse pratico: il QS è implicato nei fenomeni di virulenza batterica? E in tal caso, in che modo agisce, ed in che modo è eventualmente possibile inibirne l’effetto?

Si è scoperto che il QS influenza numerose fasi della vita dei batteri, ed in particolare la formazione del biofilm e la virulenza (2); la ricerca di molecole che possano svolgere un ruolo di antagonista agli Autinduttori del QS è apparso quindi come una nuova interessante forma di lotta contro le malattie di origine batterica, sia nell’uomo che negli animali di allevamento, come esemplificato da Defoirdt (8). Questa nuova strategia consentirebbe di affiancare agli antibiotici uno strumento di lotta più selettivo, che potrebbe limitare la virulenza dei patogeni senza interferire coi batteri simbionti. Si avrebbe inoltre una più limitata resistenza alle cure rispetto a quella che si sviluppa contro gli antibiotici, ed anche l’antibiotico-resistenza potrebbe venir limitata.

Inibire il QS potrebbe inoltre inibire o quantomeno limitare la formazione dei biofilm, la struttura che più contribuisce alla moltiplicazione batterica. Nei biofilm i batteri si comportano quasi come organismi pluricellulari, interagendo più efficacemente tra loro, proteggendosi dagli agenti esterni e facilitando la formazione dell’antibiotico-resistenza. I biofilm poi facilitano e stabilizzano l’adesione dei batteri alle superfici, rappresentando un grosso pericolo quando si formano sulla superficie di apparati medicali da inserire nel corpo umano, come indicato in Tab.1 (10).

Tab.1. Biofilm in apparati biomedicali

qs1Dufuour, D, Vincent Leung and Céline M. Lévesque. “Bacterial biofilm: structure, function, and antimicrobial resistance Endodontic Topics, Volume 22, Issue 1, pages 2–16, first published online: 25 SEP 2012. DOI: 10.1111/j.1601-1546.2012.00277x

 

 Possiamo quindi concludere che il rapido progresso delle scienze biologiche negli ultimi decenni ha mutato radicalmente la nostra visione sui viventi in generale e sui rapporti tra noi e tutti gli altri esseri. In particolare per quel che riguarda i microorganismi, ora non li vediamo più come un insieme indistinto di esseri pericolosi da distruggere, ma cominciamo a distinguere le relazioni che i diversi microrganismi instaurano con noi, riconoscendo i potenziali pericolosi patogeni, dai simbionti innocui e da quelli utili.

Non possiamo quindi continuare a ritenere positivo combattere i batteri patogeni con armi di distruzione di massa quali gli antibiotici – dai quali del resto i batteri stessi sanno imparare a difendersi – ma dobbiamo elaborare strategie mirate contro i singoli patogeni, strategie che non danneggino troppo i simbionti.

La strada sarà ovviamente ancora lunga, ma fanno ben sperare per il futuro i rapidissimi progressi compiuti negli ultimi decenni in tutti gli ambiti delle scienze.

Bibliografia

  1. M. Demerec. Production of Staphylococcus Strains Resistant to Various Concentrations of Penicillin. Proc Natl Acad Sci U S A, v.31(1); 1945 Jan
  1. Quorum Sensing vs Quenching: a Battle with No End in Sight. Vipin Chandra Kalia Editor, Springer India 2015.
  1. http://commonfund.nih.gov/hmp/overview . Human Microbiome Project.
  1. https://www.nottingham.ac.uk/quorum/history.htm
  2. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1965. François Jacob, André Lwoff, Jacques Monod http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1965/
  3. Eberhard,et al., Structural identification of autoinducer of Photobacterium fischeri luciferase. Biochemistry, 198120 (9), pp 2444–2449
  4. Bonnie L. Bassier, “Small Talk: Cell-to-Cell Communication in Bacteria”, Cell, Vol. 109, 421–424, May 17, 2002, Copyright 2002 by Cell Press
  5. Defoirdt T (2013) Antivirulence therapy for animal production: filling an arsenal with novel weapons for sustainable disease control. PLoS Pathog 9(10):e1003603. doi:1371/journal.ppat.1003603
  6. Yung-Hua Li and Xiaolin Tian. “Quorum Sensing and Bacterial Social Interactions in Biofilms”. Sensors201212(3), 2519-2538; doi:3390/s120302519
  7. Dufuour, D, Vincent Leung and Céline M. Lévesque. “Bacterial biofilm: structure, function, and antimicrobial resistance Endodontic Topics, Volume 22,Issue 1, pages 2–16, first published online: 25 SEP 2012. DOI: 10.1111/j.1601-1546.2012.00277x

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E’ APERTA LA RACCOLTA DI FIRME PER LA PETIZIONE ALLA IUPAC per dare il nome Levio ad uno dei 4 nuovi elementi:FIRMATE!

https://www.change.org/p/international-union-of-pure-and-applied-chemistry-giving-name-levium-to-one-of-the-4-new-chemical-elements

 

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