Un enzima umano produce una piccola molecola antivirale

Rinaldo Cervellati

 

Ne parla Cici Zang nel numero del 15 giugno scorso di Chemistry&Engineering news on-line. La proteina Viperin, espressa nell’organismo di pesci, uccelli e mammiferi fra cui gli umani, catalizza la formazione di una piccola molecola che inibisce la replicazione di diversi virus, incluso il temibile Zika[1]. Questa molecola potrebbe fornire la struttura base per lo sviluppo di nuovi farmaci contro le infezioni virali, affermano gli estensori della ricerca (A.S. Gizzi et al., A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome., Nature, 2018, DOI: 10.1038 / s41586-018-0238-4).

Da anni era noto che la proteina Viperin (quella umana è costituita da 361 amminoacidi) è in grado di inibire DNA e RNA di molti virus come ad esempio quelli dell’influenza. Ma il meccanismo dell’attività antivirale di questo gene restava praticamente ignota, sebbene gli scienziati sapessero che il gene codifica per un enzima, si conosceva ben poco sulle reazioni che era in grado di catalizzare.

Tyler Grove e Steven Almo dell’Albert Einstein College of Medicine (New York) hanno collaborato con Jamie Arnold e Craig Cameron della Penn State University per studiare l’attività della viperina.

Craig Cameron

Steven Almo

                                                                                  La proteina utilizza la S-adenosil metionina (SAM) per catalizzare reazioni di trasferimento di elettroni e formare specie radicaliche. I ricercatori hanno scoperto che una delle reazioni catalizzate è la deidratazione della citidina trifosfato (CTP):

La struttura della molecola risultante, la [3’-desossi-3’,4’-dideidro-citidin-trifosfato] ddhCTP, è simile a quella di noti farmaci antivirali che interrompono la replicazione di genomi di RNA di alcuni virus. In esperimenti in vitro, i ricercatori hanno stabilito che la ddhCTP inibisce le RNA polimerasi del virus Zika, del virus del Nilo occidentale, del virus della dengue e dell’epatite C. Inoltre è in grado di bloccare la replicazione del virus Zika in colture cellulari prelevate da scimmie infette.

Zika virus al microscopio elettronico

Le RNA polimerasi sono responsabili della sintesi dell’RNA sia per i virus che per altri organismi, compreso l’uomo. Il ddhCTP verrebbe utilizzato dalla polimerasi virale per aggiungere un nucleotide alla catena di RNA in accrescimento, ma una volta effettuata l’aggiunta bloccherebbe l‘ulteriore crescita, facendo terminare la catena di RNA e quindi dando origine a un genoma virale incompleto. I ricercatori stanno ora cercando di capire perché ddhCTP non interferisca con le DNA polimerasi.

Peter Cresswell, professore di immunologia e biologia cellulare, School of Medicine, Yale University, uno studioso del gene Viperin, afferma che la ricerca è “un incredibile lavoro da detective”. Ma sottolinea che non spiega tutti gli effetti antivirali della Viperin, come il modo in cui interrompe la replicazione del genoma virale.

Peter Creswell

Sebbene i settori R&D delle aziende farmaceutiche abbiano progettato inibitori delle polimerasi virali, i biologi non erano in precedenza a conoscenza di organismi che producessero tali piccole molecole, afferma Priscilla Yang, virologa dell’Università di Harvard. Questo studio stimolerà la    ricerca sulle funzioni di piccole molecole prodotte naturalmente, sostiene infine Yang.

Priscilla Yang

Il team di ricerca ha depositato una richiesta di brevetto provvisorio negli Stati Uniti e vorrebbe collaborare con un’azienda farmaceutica allo sviluppo di una versione del ddhCTP che potrebbe entrare più facilmente nelle cellule. I ricercatori stanno anche studiando il motivo per cui la viperina utilizza la CTP per formare la molecola antivirale. Si potrebbero scoprire ulteriori indizi che aiuterebbero a progettare composti antivirali ancora più efficaci, afferma Steven Almo.

 

[1] Il virus Zika (ZIKV) è un RNA virus isolato per la prima volta nel 1947 da un primate in Uganda, nella Foresta Zika, una riserva naturale. La Febbre Zika si contrae prevalentemente tramite punture di zanzare, ma è possibile un contagio diretto attraverso il sangue o per via sessuale. Particolarmente pericoloso per le donne incinte, può provocare gravi malformazioni nel feto tanto da consigliare l’aborto terapeutico.

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