Essere o non essere ….un neonicotinoide?

Claudio Della Volpe

Oggi vi parlerò di un caso che mette insieme vari aspetti interessanti; si tratta di un nuovo pesticida Bayer, nome commerciale Sivanto, molecola Flupiradifurone, che probabilmente diventerà nei prossimi mesi un oggetto di ampie discussioni. Vi dico quel che ho capito io, ovviamente; ogni commento è benvenuto.

Flupiradifurone, classe butenolidi

4-[[(6-chloropyridin-3-yl)methyl](2,2-difluoroethyl)amino]furan- 2(5H)-one

C12H10ClF2N2O2

La questione detta in due parole è questa. Da una parte gli ambientalisti dicono: si tratta di un pesticida che agisce come i neonicotinoidi; e i neonicotinoidi sono attualmente proibiti in EU perché si è dimostrato che possono danneggiare le api ed altri insetti impollinatori o comunque non nocivi. La risposta della Bayer è: non è un neonicotinoide, ma una nuova classe di molecole, i butenolidi che agiscono sul recettore nicotinico ma diversamente e dunque il problema non si pone. In definitiva la questione sembra questa: il flupiradifurone è un neonicotinoide? cosa sono i neonicotinoidi? e soprattutto basta esserlo o meno per avere o no certe conseguenze?

Cerchiamo di capirci di più.

Anzitutto vi ricordo gli altri post che abbiamo pubblicato sul blog o miei interventi su C&I sul tema neonicotinoidi e la lotta a coltello che ha portato fra il 2013 e il 2014 alla sospensione in UE dei tre neonicotinoidi più importanti ritenuti responsabili della cosiddetta sindrome di collasso della colonia (CCD).

https://ilblogdellasci.wordpress.com/2013/05/20/nicotina-e-neonicotinoidi-cosa-hanno-in-comune-fumo-e-insetticidi/

https://ilblogdellasci.wordpress.com/2014/06/25/api-e-pesticidi-una-conferma-autorevole/

https://ilblogdellasci.wordpress.com/2013/02/04/tonio-le-api-e-la-chimica/

Tornando alla questione da cui siamo partiti, si tratta in definitiva di come si misura la somiglianza o la differenza in chimica. Il principio base della chimica applicata alla biologia è il seguente:

“Molecole simili esercitano attività biologiche simili”

Da sempre i chimici hanno usato questo criterio per modificare le strutture dei composti biologicamente attivi in un modo che viene definito isosterico o bioisosterico.

Sostituire in modo isosterico un certo atomo o un certo gruppo di atomi dotato di certe dimensioni e proprietà con altri simili apre la via alla creazione di inibitori, agonisti o antagonisti enzimatici o recettoriali ed altri principi attivi dotati di proprietà via via più o meno utili.

Il problema è: come si definisce la diversità in un modo che sia “oggettivo”?

Non ci sono modi comunemente accettati di stabilire tale diversità (soprattutto nell’interazione fra molecole e ambiente biologico) oggettivamente.

In una recente review Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 3204–3218 Bender e Glen dicono:

To conclude, molecular similarity is always a property that depends on an external criterion which defines similarity (a receptor, a physicochemical property). Similarity is not a property of the molecule itself, molecules are perceived as being similar (or different) by external ‘judges’ that are guided by natural laws (receptors, detectors of physicochemical properties). The magnitude of similarity that is required for similar activity also depends on the external reference, as illustrated by steroids, which are overall very similar but nonetheless possess very different properties. There are no absolute measures of molecular similarity and each case requires the selection of appropriate properties and classification methods.

Parecchi casi sorprendenti di relazione struttura/attività mostrano che sostanze chimicamente simili hanno attività biologiche completamente diverse.

Non sto parlando di sostituzioni non isosteriche; se cambio a caso una singola base fra migliaia della sequenza DNA corrispondente ad un certo enzima la modifica potrà ovviamente corrispondere ad una tripletta che codifica un amminoacido del tutto diverso, non isosterico ed allora che l’enzima sia inattivo (nel senso: possa esserlo) è ovvio. Non sto nemmeno parlando di una sostituzione fra due enantiomeri; sappiamo che molti farmaci comunissimi sono enantiomeri ed uno solo è attivo; fra i FANS gli antiinfiammatori che sono in molti casi diventati farmaci da banco spesso capita che uno dei due enantiomeri sia molto più efficace dell’altro (è vero per l’ibuprofene e per il naproxene, quest’ultimo è stato il primo farmaco ad essere commercializzato come enantiomero, mentre nel caso dell’ibuprofene si somministra il racemo ma il metabolismo si incarica di modificarne la composizione).

Ma le differenze possono essere ancora più sottili. Nel caso degli agonisti del recettore acetilcolinico-nicotinico che è la molecola biologica che ci interessa succede che sia la nicotina che i neonicotinoidi siano efficaci, ma la nicotina, con una carica elettrica al pH dei liquidi corporei, non supera efficacemente la barriera emato-encefalica che difende le cellule nervose centrali e dunque nell’uomo la nicotina ha effetti periferici più potenti che a livello centrale ma non riesce a fare lo stesso negli insetti in cui i recettori sono essenzialmente centrali; molecole isosteriche ma con nessuna carica elettrica al pH di impiego penetrano la barriera e diventano efficaci negli insetti ed è il caso dei neonicotinoidi. Chi volesse approfondire questo aspetto può andarsi a rileggere il primo dei post che ho citato che analizza in qualche dettaglio il tema specifico. Ma ci sono molti altri casi, di cui uno illustrato qua sotto ed altri nel lavoro indicato a fianco.Braz. Chem. Soc., Vol. 13, No. 6, 717-726, 2002.

Ciò premesso come si misura la distanza o similarità fra due molecole?

In geometria due punti nello spazio possono essere separati da una certa distanza e per calcolarla conoscendo la posizione dei punti si usano metodi semplici; eppure anche qui c’è una certa ambiguità.

Se siete su un piano euclideo la distanza fra due punti di coordinate x1, y1 e x2,y2 è ovviamente dist(x,y)=√(x1-x2)2 +(y1-y2)2 . Tuttavia se siete in un posto fisico poniamo a Manhattan, dove le costruzioni sono tutte squadrate, impedendovi di spostarvi liberamente lungo l’ipotenusa, la distanza fra due punti diventa dist(x,y)=(x1-x2)+y1-y2).

In questo caso tuttavia esiste un punto di vista più generale che è quello di Minkowsky, caratterizzato da un parametro di ordine p:

p vale 1 sul piano di Mahnattan (tutte le linee meno la verde) e 2 sul piano di Euclide (linea verde).

Si tratta della cosiddetta “geometria del taxi”.

In matematica più in generale per stabilire la similarità o differenza fra due insiemi (o la loro “distanza”) si può usare il criterio di Jaccard:

In sostanza si divide la quota comune per la somma dei due insiemi dunque si ottiene un numero inferiore ad 1; questo criterio ha avuto un certo successo ed è usato parecchio nei calcoli di similarità chimica col nome di criterio di Tanimoto riscritto come segue:

dove A e B sono genericamente vettori su cui si possono fare le operazioni indicate: prodotto scalare (indicato dal punto) e norma (indicata dalla doppia linea) , le due formule qua sopra sono matematicamente identiche a condizioni abbastanza ampie; sono calcoli matriciali, come avviene sempre più spesso in chimica, e questo ci porta a dover ricordare dei post che abbiamo scritto sul tema in passato in una serie non conclusa ma che oggi riprende interesse:

https://ilblogdellasci.wordpress.com/2016/06/13/dai-quadrati-magici-alla-topologia-molecolare-parte-3-wiener/

e i post immediatamente precedenti.

un esempio di distanza di Tanimoto fra vettori A e B

La questione è che per valutare la distanza o meglio la similarità col criterio di Tanimoto i vettori devono essere “binari”; e come si trasforma una molecola 3-D in un vettore binario? Associando 1 o 0 alla presenza di un set di frammenti standard. Dunque perdendo un bel po’ di informazione!!

In conclusione, come dice la slide di Willet (Università di Sheffield), si tratta di un approccio molto crudo, ma sorprendentemente efficace in molti casi; MA non sempre.

Per esempio non lo è nel caso dell’odore associato con un composto; in quel caso il criterio di Tanimoto fallisce. E’ un criterio che dipende dai parametri scelti per classificare le molecole; con in più una sorta di errore sistematico: dal momento che Tanimoto tiene in conto solo la presenza o l’assenza di un certo frammento ci sarà una maggiore sovrapposizione per frammenti complessi che per frammenti singoli rispetto ad un certo target da raggiungere, a cui assomigliare.da http://infochim.u-strasbg.fr/CS3_2014/Slides/CS3_2014_Willett.pdf

Ora voi mi direte vabbè ma ce ne sono molti altri di criteri, perché insistere sul criterio di Tanimoto? Beh la risposta è semplice; da una parte è il criterio più comune e generale e poi è proprio quello usato da Bayer nella presentazione del nuovo pesticida per distinguerlo dai neonicotinoidi.

 

Flupyradifurone: a brief profile of a new butenolide insecticide Ralf Nauen et al

Bayer CropScience, Research & Development, 40789 Monheim, Germany

Pest Manag Sci. 2015 Jun;71(6):850-62. doi: 10.1002/ps.3932. Epub 2014 Nov 27.

Secondo la valutazione del lavoro fatto dai ricercatori Bayer la similarità fra i butenolidi e i neonicotinoidi è inferiore a 0.5, secondo il criterio di Tanimoto e dunque i butenolidi non sono neonicotinoidi.

Inoltre il nuovo prodotto è stato sintetizzato a partire dalla stemofolina, che non è la nicotina; è un alcaloide prodotto dalla Stemona japonica, una pianta asiatica e che è già usata per vari tipi di disturbi dalla farmacologia.

La scelta di usare questa molecola come struttura di partenza è almeno formalmente legata al controllo delle resistenze; nel lavoro Bayer si legge:

The development and commercialization of new chemical classes of insecticides for efficient crop protection measures against destructive invertebrate pests is of utmost importance to overcome resistance issues and to secure sustainable crop yields.

dunque cambiare struttura per continuare ad agire sul medesimo bersaglio senza generare o generando meno resistenze, che sono uno dei principali problemi dei prodotti di sintesi usati in agricoltura. In conclusione il flupiradifurone è diverso dai neonicotinoidi se misurato col criterio di Tanimoto e non ha resistenze crociate con esso.

Quale è invece la posizione degli ambientalisti?

Gli ambientalisti partono dalla classificazione IRAC, una associazione fondata in effetti dalle industrie del settore con lo scopo di organizzare i dati relativi ai vari tipi di pesticidi ed alle loro resistenze (IRAC= Insecticide Resistance Action Committee); dunque la classificazione che propongono è principalmente relativa a questo aspetto; IRAC raccoglie tutti gli insetticidi che agiscono sul recettore nicotinico in un unico gruppo ma diviso in 5 sottogruppi.

Come si vede anche questa classificazione riconosce che l’azione del prodotto è centrata su medesimo recettore nicotinico dei neonicotinoidi, ma considera i butenolidi di cui il flupiradifurone è al momento l’unico rappresentante (così come l’altra molecola recente di Bayer, il Sulfoxaflor) come una sottoclasse a se fra i tutti modulatori competitivi del recettore aceticolinico nicotinico a cui appartengono anche i neonicotinoidi. E’ diverso dal punto di vista delle resistenze, questo si, ma cosa comporta questo in concreto? In sostanza quel che conta è che il Sivanto agisce in modo analogo ai neonicotinoidi.

La questione dirimente è non tanto a quale classe strutturale pertiene una certa molecola se misurata con metodi che, lo abbiamo visto non sono affatto “oggettivi”, ma quali sono i suoi effetti concreti?

Dunque – dicono gli ambientalisti- dato che anche il Sivanto agisce sui recettori nicotinici la questione è: il Sivanto agisce anche sui recettori nicotinici degli insetti impollinatori o no? E se lo fa quali sono i suoi effetti?

La risposta sembra sia positiva; un numero crescente di lavori fatti in laboratorio e sul campo dimostra che purtroppo anche il Sivanto, nonostante mostri una maggiore selettività, è implicato in una azione massiva anche verso api, bombi ed altri insetti impollinatori; ricordiamo qui di passaggio che dati recenti basati su una analisi trentennale dimostrano che il numero di insetti volanti è diminuito nei cieli europei e anche sudamericani di quasi l’80%!!! Ne abbiamo parlato in un post recente ed anche su C&I (LA CHIMICA E L’INDUSTRIA online | ANNO II | N° 1 | GENNAIO/FEBBRAIO 2019 , p. 28) e il sospetto che questo sia dovuto ai pesticidi agricoli, anche se non solo, è praticamente una certezza.

Per esempio Hasselbach e Scheiner dimostrano che il Sivanto ha effetto misurabile sull’attività delle api di qualunque età: Scientific Reports | (2018) 8:4954 | DOI:10.1038/s41598-018-23200-0 sia pure solo alle massime dosi.

Risultato analogo con l’ulteriore sospetto di azioni in croce con altri pesticidi è mostrato da:

Tosi S, Nieh JC. 2019 Lethal and sublethal synergistic effects of a new systemic pesticide, flupyradifurone (Sivantow), on honeybees. Proc. R. Soc. B 286: 20190433. http://dx.doi.org/10.1098/rspb.2019.0433

In sostanza il Sivanto sembra essere meglio sopportato, ma non è immune da una azione che è potenzialmente in grado di alterare il comportamento delle api e dunque mettere a rischio la loro sopravvivenza; non ci sono studi su altri impollinatori; ulteriori studi sono necessari per chiarire il suo ruolo effettivo nei confronti degli insetti “utili”; e in genere degli insetti che non consideriamo nocivi. Già ma nel frattempo il Sivanto è già in commercio in UE.

La chimica, lo studio della similarità chimica (nella forma del criterio di Tanimoto) pur così utile, può essere usato per fare marketing, se usato in un contesto che non ha le armi concettuali per comprendere i limiti dei metodi usati. La Bayer sottolineando la differenza fra Sivanto e neonicotinoidi (principalmente dal punto di vista delle resistenze) non mette al centro la questione base: quanto è nocivo per le api? Quanto è veramente diverso dai neonicotinoidi? In definitiva la risposta all’amletica domanda: essere o non essere un neonicotinoide potrebbe essere: ok si il Sivanto tecnicamente è diverso (dal punto di vista delle resistenze indotte) dai neonicotinoidi, ma i suoi effetti sulle api sono analoghi anche se, forse, di intensità minore. Vedremo, c’è da studiare ancora.

Rimane la riflessione che abbiamo fatto più volte: ma l’agricoltura industriale può essere concepita come una sorta di deserto in cui cresce solo quello che va bene a noi? Ossia il nostro cibo può essere il frutto di una guerra sistematica alle altre specie? Gli uomini come predatori non solo uccidono quello di cui si cibano, ma uccidono anche tutto ciò di cui NON si cibano, ma che disturba la produzione delle proprie prede. Non vi sembra una esagerazione assurda?

Riferimenti.

https://jcheminf.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13321-018-0302-y

https://www.pan-europe.info/sites/pan-europe.info/files/public/resources/factsheets/201609%20Factsheet%20What%20is%20a%20neonicotinoid_Flupyradifurone_Sulfoxaflor_EN_PAN%20Europe.pdf

 

  1. Braz. Chem. Soc., Vol. 13, No. 6, 717-726, 2002. Scaricabile da http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0103-50532002000600002

Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 3204–3218

6 pensieri su “Essere o non essere ….un neonicotinoide?

  1. Grazie dottore.
    Mi pare che gli uomini uccidano sempre i competitors senza curarsi delle conseguenze. Mia madre, anziana contadina si ricorda dell’uso del solfato che più se ne dava meglio era. É solo cambiata la potenza dell’armamentario (talvolta in meglio) e le necessità produttive.
    Altra differenza é che una volta l’agricoltura consentiva un surplus che non sarebbe più adeguato ai margini oggi necessari e al consumo di cibo in un mondo sempre più desideroso di prodotti animali.
    Quindi forse in occidente potremmo fare i puristi del “biologico” ma sfruttando terre altrui (almeno per quanto riguarda le mani crops).
    Magari se tornassimo ad un consumo saltuario di carne e ci accontentassimo di più, sia del margine come produttori (non dimentichiamo che il biologico in tal senso fa pagare un’idea) sia come consumatori (stagionalità, consumo da allevamenti non intensivi) allora sarebbe diverso ma mi pare andiamo in direzione opposta.
    Lei dottore crede davvero si possa giungere a una chimica così affinata da essere priva di, diciamo, effetti collaterali?
    Saluti

  2. L ‘articolo e’ molto molto interessante. Mi fa pensare davvero quanto la chimica .sia lontana dalla biologia nel suo bisogno ( tutto definitorio e legato solo alla brevettualita’ ) per essere umana e legata alla vita. L ‘ effetto dei neonicotinoidi sulle api che ho scoperto anni fa leggendo seri articoli mi aveva sconvolto come l ‘ effetto sull’ abuso degli antibiotici nella terapie di semplici infiammazioni o influenze. ça chimica e’ una arma potente ma dovremmo farne miglior uso.
    Maurizio45

  3. E’ dai frutti che si giudicano gli alberi, diceva qualcuno tempo fa.
    Sarà pure un non-neonicotinoide, ma se gli effetti su api etc sono gli stessi…
    Speriamo bebe, ma….

  4. L’obiettivo dovrebbe essere quello di sfamare dieci miliardi di esseri umani con un orizzonte temporale paragonabile alla storia dell’Uomo. Visto che gli sprechi alimentari sono stimati nella metà della produzione, i margini ci sarebbero. Ben venga poi l’evoluzione tecnica dell’agronomia e della chimica. Questo può essere fatto solo mantenendo l’equilibrio degli ecosistemi. L’impiego delle macchine e il riscaldamento domestico hanno consentito di modificare la dieta nei paesi industrializzati, ma dove la produzione è ancora legata alla manodopera l’apporto di proteine, carboidrati e grassi è ancora necessario per sostenere quegli stili di vita. Ci si dovrebbe interrogare su quanto la possibilità di diete povere di proteine animali sia legata alla dipendenza da macchine e ambienti di vita alimentati con energie inorganiche, Percorrendo i borghi del nostro Appennino cerco di capire come si viveva lì 150 anni fa, uno stile di vita che io non potrei sostenere ma che è comunque migliore dello stile di vita di certi vlllaggio dell’Africa centrale

    • Secondo alcuni studiosi ambientalisti, il pianeta NON può mantenere a un livello anche minimamente accettabile per un uomo occidentale più di un miliardo di persone in modo minimamente sostenibile: il punto è che ne facciamo dei restanti nove miliardi? Pensate che in Cina non si stiano attrezzando mentre noi chiacchieriamo ?

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