Una nuova frontiera per i vaccini anti-COVID-19?

 Rinaldo Cervellati

I laboratori biochimici di mezzo mondo stanno scommettendo che i primi vaccini per la COVID-19 potrebbero essere realizzati con virus geneticamente modificati. I virus ingegnerizzati, chiamati vettori adenovirali, sono progettati per trasportare nei nostri corpi un gene da SARS-CoV-2 (il coronavirus che causa la malattia), dove le nostre cellule lo riconosceranno producendo le proteine ​​di superficie (spike protein) del coronavirus.

Figura 1. (sopra) Sezione trasversale del virus SARS-CoV-2. (sotto) Struttura 3D della proteina di superficie.

Come per tutti i vaccini, l’idea è di indurre il nostro corpo a pensare che sia stato infettato. Le proteine ​​di superficie autoprodotte addestrerebbero i nostri corpi a rilevare l’infezione da SARS-CoV-2. La tecnica è nota da oltre 3 decenni, ma causa la pandemia da COVID-19 sta per essere messa alla prova per un vaccino.

Appena la sequenza genetica di SARS-CoV-2 è stata identificata e resa nota a gennaio, tre gruppi hanno iniziato a lavorare in modo indipendente sui vaccini vettoriali adenovirali per COVID-19: CanSino Biologics[1], l’Università di Oxford e Johnson & Johnson (J&J)[2]. Tutti e tre i gruppi annoverano veterani nello studio sui vaccini e i loro programmi anti-COVID-19 hanno attirato l’attenzione globale per la loro portata e velocità.

Molti scienziati ritengono che sarà necessario un vaccino per fermare la diffusione del coronavirus e porre fine alla pandemia, che finora ha causato centinaia di migliaia di vittime. Negli ultimi 4 mesi, oltre 100 gruppi hanno aderito alla corsa per sviluppare vaccini anti-COVID-19. I loro sforzi coprono una gamma di tecnologie, inclusi virus inattivi convenzionali e nuove tecnologie non provate come i vaccini RNA messaggero (mRNA).

Al contrario, i vaccini vettoriali adenovirali[3] hanno la particolarità di essere efficaci in primo luogo sugli umani.

La sperimentazione sull’uomo del vaccino vettoriale adenovirale della CanSino è iniziata in Cina nel marzo scorso. Nello stesso mese, il governo degli Stati Uniti ha stanziato oltre 500 milioni di dollari per supportare J&J al fine di preparare fino a un miliardo di dosi del suo vaccino, che dovrebbe iniziare i test clinici nel prossimo settembre. L’Università di Oxford, nel frattempo, sta adottando l’approccio più ambizioso: alla fine di aprile ha avviato una sperimentazione su 1.100 persone per dimostrare la sicurezza del suo vaccino cercando nel contempo prove del suo funzionamento. L’obiettivo è completare questo studio in appena un mese e quindi iniziare una fase III di sperimentazione su 5.000 persone in giugno. Se avesse successo, il programma di Oxford scavalcherebbe tutti gli altri vaccini anti-COVID-19 in fase di sviluppo.

“Hanno la cronologia più rapida di qualsiasi gruppo”, afferma Thomas G. Evans, direttore scientifico di Vaccitech, una società fondata nel 2016 per commercializzare la tecnologia vettoriale adenovirale di Oxford.

Thomas G. Evans

Ad aprile, Vaccitech[4] e la grande azienda farmaceutica AstraZeneca[5] hanno annunciato un accordo per sviluppare e commercializzare il vaccino. “È probabile che Oxford abbia i primi dati al mondo sull’efficacia di un vaccino anti-COVID-19, probabilmente già in agosto, il che significa che la distribuzione potrebbe iniziare in autunno”, sostiene Evans.

Alcuni scienziati affermano che i vaccini vettoriali adenovirali, e in particolare il vaccino di Oxford, potrebbe essere la migliore possibilità per tornare alla completa normalità.

“Da quello che ho potuto costatare, i vaccini vettoriali adenovirali sono probabilmente la piattaforma più promettente”, afferma Hildegund Ertl, che studia questi vaccini presso il Wistar Institute di Filadelfia.

Rispetto ad alcune delle più recenti tecnologie sperimentali – come il vaccino mRNA di Moderna[6], che è stata la prima a effettuare studi clinici sull’uomo negli Stati Uniti – i vettori adenovirali sono considerati un approccio più promettente. J&J definisce la sua piattaforma vettoriale adenovirale una tecnologia “comprovata”. Mentre i vettori adenovirali sono stati testati in più soggetti rispetto ai vaccini mRNA, la tecnologia è oggi utilizzata in un solo vaccino commerciale contro la rabbia, utilizzato per immunizzare gli animali selvatici. Finora, tuttavia, nessun vaccino vettoriale adenovirale ha dimostrato di poter prevenire questa malattia negli umani.

C’è un altro potenziale problema. Proprio come i corpi umani sviluppano risposte immunitarie alla maggior parte delle infezioni virali reali, i nostri corpi sviluppano anche l’immunità ai vettori adenovirali. Per esempio, dopo una seconda vaccinazione, il corpo umano potrebbe scatenare un attacco di anticorpi contro il vaccino stesso. E poiché i vettori adenovirali sono basati su virus naturali cui alcune persone potrebbero essere già state esposte, i vaccini potrebbero non funzionare per tutti.

Anche se vaccini basati su vettori adenovirali potrebbero prendere le luci della ribalta nella lotta alla pandemia da coronavirus, essi hanno un passato fallimentare in un altro campo, quello della terapia genica.

Quando gli scienziati iniziarono a costruire vettori adenovirali negli anni ’80, la maggior parte lavorò con un particolare tipo di adenovirus, chiamato Ad5, quello che provoca nell’uomo il comune raffreddore. I ricercatori eliminarono da Ad5 i geni necessari per replicarsi e li inserirono in linee cellulari geneticamente modificate. Ciò ha assicurato che i virus modificati potevano essere coltivati ​​solo in queste cellule speciali in laboratorio. Molti scienziati speravano di usare l’Ad5 per fornire un gene umano in grado di correggere rare mutazioni genetiche, un approccio chiamato appunto terapia genica. Questi sforzi si arrestarono nel 1999 quando un adolescente con una rara malattia genetica del fegato morì dopo trattamento con terapia genica basata su Ad5, progettata in un laboratorio dell’Università della Pennsylvania. La grande dose di virus modificati provocò al paziente un’infiammazione diffusa in tutto il corpo, mandando in tilt il suo sistema immunitario. In seguito a questo grave insuccesso, gli scienziati smisero per lo più di utilizzare i vettori adenovirali per la terapia genica, in cui la dose deve essere elevata per raggiungere tutte le cellule del corpo.

Tuttavia gli esperti di vaccini considerarono l’infiammazione indotta dall’adenovirus come una risorsa. Come ebbe a dire Luk Vandenberghe, un virologo della Harvard Medical School:  “una terapia genica fallita può fornire un buon vaccino”. Una vantaggio interessante è infatti che,  causa gli effetti infiammatori degli adenovirus, nei vaccini a base di questi non deve essere aggiunto nulla.  Al contrario, nei vaccini convenzionali devono essere aggiunti adiuvanti, cioè molecole che indirizzino il sistema immunitario sulla proteina virale, tramite un processo infiammatorio, talvolta anche con sintomi febbrili. Nel caso dei vettori antivirali, sono gli adenovirus stessi che guidano l’infiammazione, tenuta sotto controllo somministrando i vaccini a basse dosi.

E tutti i vaccini genetici – vaccini DNA, vaccini mRNA e vaccini vettoriali adenovirali – imitano un’infezione virale naturale costringendo i nostri corpi a produrre proteine ​​virali all’interno delle nostre cellule. Ciò stimola le cellule T[7] del nostro sistema immunitario ad attaccare queste cellule vaccinate e, nel processo, apprendono a cercare e distruggere le cellule infettate da un’eventuale futura infezione del virus reale.

I vaccini tradizionali, ottenuti da virus indeboliti o proteine ​​virali, stimolano le cellule B a produrre anticorpi contro il virus. Questi anticorpi si attaccano ai virus invasori e impediscono loro di entrare nelle nostre cellule.

Il problema è che una volta che il virus si infiltra nelle nostre cellule, gli anticorpi di un vaccino tradizionale sono inutili. È a quel punto che le cellule T devono entrare in azione. I vettori di adenovirus “sono i migliori di tutti i vaccini per indurre una risposta delle cellule T”, afferma H. Ertl del Wistar Institute[8].

Ecco il motivo per cui alcuni ricercatori di vaccini si rivolsero ai vettori adenovirali nei primi anni 2000 per affrontare malattie come l’AIDS, la malaria e la tubercolosi. Tuttavia un vaccino a base di Ad5 si rivelò inefficace contro il virus dell’HIV mettendo a rischio un sottogruppo di soggetti con preesistente immunità all’Ad5. La ricerca sugli adenovirus cessò per 5 anni. Nel 2009, il National Institute for Health, decise di procedere con una versione modificata della sperimentazione di un vaccino contro l’HIV, a condizione che i partecipanti non avessero l’immunità preesistente all’Ad5. I risultati dello studio su 2.500 persone mostrarono che il vaccino era sicuro, ma ancora non funzionava. Questo studio di caso frenò ancora l’entusiasmo per Ad5, senza però eliminarlo del tutto.

La società CanSino ha sviluppato un vaccino a base di Ad5 per l’Ebola durante l’epidemia del 2014 e uno studio di Fase II ha mostrato che il vaccino ha indotto una risposta anticorpale 4 settimane dopo il trattamento.

Nel 2017, la Cina ha approvato il vaccino, ma solo per l’uso di emergenza e lo stoccaggio nazionale. Ciò lo ha reso il primo, e ancora unico, vaccino vettoriale adenovirale approvato per gli umani, con ’ avvertimento che i livelli di anticorpi sono diminuiti drasticamente entro 6 mesi dalla vaccinazione. La maggior parte dei partecipanti aveva un’immunità preesistente all’Ad5, che secondo alcuni scienziati potrebbe aver ridotto la capacità del vaccino di indurre una risposta immunitaria più duratura.

L’esperienza Ebola dell’azienda le ha permesso di passare rapidamente a un vaccino anti-COVID-19 usando Ad5. Il 16 marzo CanSino è diventata la prima azienda a iniziare una sperimentazione clinica di questo vaccino. Lo studio sulla sicurezza di Fase I su 108 persone è stato completato, sebbene i risultati non siano ancora stati comunicati. È in corso uno studio di fase II su 500 persone.

Alcuni scienziati hanno messo in dubbio le possibilità di successo di CanSino, ma i veterani del settore affermano che l’immunità preesistente all’Ad5 può essere superata con una dose più elevata del vaccino, che richiederà un monitoraggio più rigoroso degli effetti collaterali.

Il già nominato Evans sottolinea che “I cinesi hanno una possibilità migliore in questo studio rispetto a chiunque altro perché hanno una grande esperienza, un enorme impianto di produzione, e il sostegno finanziario e di manodopera del governo cinese. Ignorando CanSino si commetterebbe un grosso errore”.

CanSino Biologics ha iniziato una sperimentazione clinica del suo vaccino COVID-19 basato su Ad5 il 16 marzo. Credit CanSino Biologics

Anche diverse aziende più piccole stanno sviluppando vaccini contro COVID-19 basati su Ad5. Uno di questi è ImmunityBio, che utilizza i vettori Ad5 con ulteriori modifiche geniche. L’amministratore delegato Patrick Soon-Shiong afferma che la modifica riduce drasticamente le risposte immunitarie tossiche del corpo al virus e consente persino di dosare il vettore più volte. L’azienda ha testato il vettore su circa 200 persone in diversi piccoli studi clinici.

Altre società, tra cui Altimmune, Stabilitech BioPharma e Vaxart, ritengono di poter eludere l’immunità preesistente ad Ad5 nel flusso sanguigno somministrando i loro vaccini come spray o pillole nasali anziché con iniezioni. Le formulazioni sperimentali potrebbero anche essere più facili da fabbricare, conservare, distribuire e utilizzare.

Alternative ad Ad5

Anche prima del fallimento sull’HIV, alcuni scienziati ritenevano che l’immunità preesistente all’Ad5 sarebbe stato un problema, quindi hanno cercato in natura gli adenovirus meno comuni cui sarebbero state esposte meno persone. La società di vaccini olandese Crucell Holland e Dan Barouch[9], presso il Beth Israel Deaconess Medical Center e la Harvard Medical School, hanno utilizzato uno dei virus naturali più promettenti, chiamato Ad26, per creare un nuovo vettore adenovirale.

J&J, che ha acquisito Crucell nel 2011, ha continuato a sviluppare più vaccini basati su Ad26 per virus come HIV, virus respiratorio sinciziale (RSV), virus Zika e virus Ebola.

Da allora J&J ha somministrato migliaia di dosi del suo vaccino sperimentale contro l’ebola a persone nella Repubblica Democratica del Congo e in Ruanda. Il vaccino è in fase di revisione da parte delle agenzie del farmaco in Europa, il che significa che potrebbe diventare il primo vaccino vettoriale adenovirale commerciale che ha mostrato di prevenire una malattia nell’uomo.

A gennaio, Barouch ha iniziato a lavorare con J&J su un vaccino anti-COVID-19 basato su Ad26. Sebbene J&J non avvierà studi del suo vaccino sull’uomo fino al prossimo autunno, ha un vantaggio nella capacità di produzione. Oltre ai propri impianti di produzione, ha reclutato Emergent BioSolutions e Catalent[10] per contribuire a produrre fino a 1 miliardo di dosi del vaccino.

Ma il vaccino di J&J ha potenziali svantaggi. I vaccini contro Ebola, HIV e RSV dell’azienda utilizzano tutti un vaccino a base di Ad26 più un richiamo a un altro vaccino. Questa combinazione rende difficile fare confronti con il vaccino anti-COVID-19, che utilizza solo Ad26. E Barouch ha scoperto che circa la metà degli adulti in alcuni paesi dell’Africa sub-sahariana e del Sud-est asiatico hanno un’immunità preesistente all’Ad26, il che significa che il vaccino potrebbe non funzionare bene per queste persone.

Alcuni laboratori hanno cercato di evitare del tutto il problema dell’immunità preesistente usando adenovirus che normalmente non infettano l’uomo ma infettano i nostri parenti più stretti, le scimmie. All’inizio degli anni 2000, James M. Wilson[11] e il suo gruppo della Pennsylvania State University iniziarono a cercare adenovirus di scimpanzé, che i ricercatori isolarono dalle feci dell’animale. Poco dopo Wilson iniziò la collaborazione con Ertl, del Wistar Institute (v. nota 8), per studiare gli adenovirus di scimpanzé come nuovo vettore adenovirale.

Anche Stefano Colloca, già ricercatore della Merck a Roma, co-fondatore dell’impresa italiana Okairos, che ha sconfitto l’ebola sui macachi, si concentrò sullo sviluppo di vettori adenovirali di scimpanzé che assomigliavano molto all’Ad5 umano, instaurando una collaborazione con il Jenner Institute di Oxford. Il gruppo di Oxford ha utilizzato uno dei vettori derivati ​​dallo scimpanzé di Okairos per sviluppare un vaccino contro la malaria, che è diventato il primo vettore derivato da scimpanzé a essere testato sull’uomo.

Nel 2012, il gruppo di Oxford ha sviluppato il vettore chiamato ChAdOx1, basato su un adenovirus scoperto proprio nelle feci di scimpanzé. Nel 2016, il team di Oxford insieme all’affiliata compagnia Vaccitech (v. nota 4) ha sviluppato vaccini sperimentali per una serie di malattie, tra cui AIDS, malaria, tubercolosi e la sindrome respiratoria del medio oriente, causata dal coronavirus MERS-CoV[12].

Nel 2018 è stato condotto un piccolo studio sulla sicurezza del vaccino MERS. I risultati, pubblicati ad aprile, hanno mostrato che la maggior parte delle 24 persone coinvolte nello studio di caso avevano ancora cellule T che colpivano il virus MERS 12 mesi dopo una singola iniezione del vaccino. Avevano anche livelli elevati di anticorpi un anno dopo. Ma solo circa la metà delle persone che hanno ricevuto la dose più alta del vaccino aveva anticorpi che hanno neutralizzato il virus MERS negli esperimenti di laboratorio.

Il lavoro sul MERS ha permesso al gruppo di Oxford di muoversi rapidamente per un vaccino anti-COVID-19, che essenzialmente scambia le istruzioni genetiche per la proteina di superficie del virus SARS-CoV-2. Per migliorare il processo di produzione del suo vaccino, Oxford ha richiesto l’aiuto di MilliporeSigma, che fornirà attrezzature a più produttori a contratto che potrebbero sviluppare collettivamente decine di milioni di dosi del vaccino.

Ricercatori dell’Università di Oxford e di MilliporeSigma al lavoro per migliorare il vaccino vettoriale adenovirale di scimpanzé per COVID-19. Credit Millipore Sigma

Nel luglio 2019, Okairos, trasformatasi in una società chiamata ReiThera[13], di cui Stefano Colloca[14] è responsabile dello sviluppo tecnologico, ha in programma di avviare una sperimentazione clinica del proprio vaccino anti-COVID-19, basato su un adenovirus scoperto nelle feci di gorilla.

Stefano Colloca

Il più grande svantaggio dei vaccini vettoriali adenovirali da grandi scimmie potrebbe essere la loro mancanza di test precedenti sull’uomo. Prima della pandemia da coronavirus, il vettore ChAdOx1 di Oxford era stato somministrato solo a circa 320 persone e il nuovo vettore derivato da gorilla di ReiThera non era mai stato testato sull’uomo.

Sebbene l’immunità preesistente possa limitare l’efficacia dei vaccini basati su Ad5 e Ad26, almeno i genetisti hanno un’idea migliore sulla sicurezza dei loro vettori.

Tuttavia, mentre la maggior parte degli studiosi sul vaccino concorda sul fatto che i vaccini vettoriali adenovirali sono molto efficaci per stimolare l’immunità delle cellule T, non sono d’accordo su quanto sarà importante per prevenire la COVID-19. La maggior parte della ricerca si è concentrata sulla risposta anticorpale del sistema immunitario al virus. I vaccini vettoriali adenovirali possono indurre risposte anticorpali, ma di solito non sono così efficaci come quelli provocati da vaccini più tradizionali.

Gli scienziati seguiranno da vicino gli studi sui vaccini vettoriali adenovirali nei prossimi mesi per vedere come si confrontano con i vaccini mRNA e DNA per la COVID-19. Se i risultati preliminari saranno promettenti e tutto procederà alla perfezione, un numero limitato di vaccini potrebbe essere disponibile per gruppi selezionati – come gli operatori sanitari – già in autunno. Molte aziende sperano che un numero maggiore di vaccini sarà disponibile per tutto il 2021.

*Adattato e ampliato da: Ryan Cross, Adenoviral vectors are the new COVID-19 vaccine front-runners. Can they overcome their checkered past?, C&EN news, May 12, 2020

[1] CanSino Biologics Inc. (Tianjin, Cina) è una società biofarmaceutica innovativa dedicata all’esplorazione delle migliori soluzioni per la prevenzione delle malattie attraverso la ricerca e lo sviluppo all’avanguardia, la produzione avanzata e la commercializzazione di prodotti vaccinali innovativi per uso umano in tutto il mondo.

[2] Johnson & Johnson è una multinazionale americana fondata nel 1886 che sviluppa farmaci, dispositivi medici, prodotti per automedicazione e igiene personale. Molto nota per i suoi prodotti destinati all’igiene della prima infanzia.

[3] I vettori virali sono supramolecole comunemente usate dai biologi molecolari per trasportare materiale genetico nelle cellule. Questo processo può essere eseguito in coltura cellulare (in vitro) o all’interno di un organismo vivente (in vivo).  Gli adenovirus (Adenoviridi) sono una famiglia di virus di dimensioni medie il cui genoma è costituito da DNA lineare a doppio filamento, e i cui membri presentano simmetria icosaedrica e sono privi di rivestimento lipidico (analogamente al SARS-CoV-2).

[4] Vaccitech è un’azienda commerciale spin-out sviluppata dal Jenner Institute dell’Università di Oxford, uno dei più prestigiosi centri di ricerca al mondo sui vaccini.

[5] AstraZeneca è un’azienda globale biofarmaceutica britannica operante nella ricerca scientifica, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci con obbligo di prescrizione medica per patologie cardiovascolari, metaboliche, respiratorie, infiammatorie, autoimmuni, oncologiche, infezioni e disturbi del sistema nervoso centrale.

[6] Moderna Inc. è una società di biotecnologia con sede a Cambridge (Massachusetts, USA) specializzata nella scoperta e nello sviluppo di farmaci basati sull’RNA messaggero

[7] Le cellule T sono un tipo di linfociti, che si sviluppano nella ghiandola del timo (da cui il nome) e svolgono un ruolo centrale nella risposta immunitaria. Sono distinti dagli altri linfociti, quali i linfociti B, per la presenza di uno specifico recettore presente sulla loro superficie chiamato recettore delle cellule T (T cell receptor, TCR).

[8] Il Wistar Institute è un istituto di ricerca indipendente senza scopo di lucro nella scienza biomedica, con una competenza specifica in oncologia, immunologia, malattie infettive e ricerca sui vaccini. Situato nell’University City di Filadelfia.

[9] Dan Barouch è un medico, immunologo e virologo americano. È noto per il suo lavoro sulla patogenesi e l’immunologia delle infezioni virali e lo sviluppo di strategie vaccinali per le malattie infettive globali.

[10] Entrambe multinazionali per la produzione e la distribuzione di prodotti farmaceutici.

[11] James M. Wilson, professore di Medicina alla Penn Stat University è ricercatore biomedico con esperienza nella terapia genica.

[12] La sindrome respiratoria mediorientale (dall’inglese Middle East Respiratory Syndrome) è una patologia causata dal coronavirus MERS-CoV.

[13] ReiThera è un consorzio europeo costituito con la tedesca Leukocare di Monaco e Univercells di Bruxelles, dedicato allo sviluppo e alla produzione di prodotti biofarmaceutici basati su tecnologie geniche per terapie avanzate, al fine di prevenire e curare diverse malattie gravi o potenzialmente letali.

[14] Stefano Colloca ha decenni di esperienza nella ricerca e sviluppo dei virus genetici, con pubblicazioni su Nature Medicine ed England Journal of Medicine, e inventore, in collaborazione con il National Institute of Health americano, del brevetto del vaccino contro Ebola, quando l’azienda si chiamava Okairos.

Un pensiero su “Una nuova frontiera per i vaccini anti-COVID-19?

  1. Molto interessante !
    Certo sarebbe drammatico se malgrado tutti gli sforzi non si riuscisse in tempi medi ad ottenere un risultato: dovremmo rassegnarci ad una convivenza per forza di cose senza lockdown per non morire di fame, con la spada di damocle del contagio sempre presente.
    E con il limite della speranza di vita determinato dalle sopravvivenze alla malattia, visto che diventerebbe una diffusa causa di decesso al pari di tumori, malattie circolatorie etc. Molte case di riposo e molti nostri anziani non potrebbero sopravvivere ad una situazione siffatta…😰😰

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