Interazione pesticidi-mutazione alla base del Parkinson.

In un lavoro in prepublicazione su Cell, il gruppo del prof. Stuart Lipton annuncia la scoperta di un possibile meccanismo causale della malattia di Parkinson a partire dagli effetti di almeno tre molecole usate in agricoltura; si sospettava già anche da dati statistici relativi all’agricoltura e da studi su animali che tale legame potesse esistere *, ma se ne ha ora la conferma.

Tale meccanismo discende dagli effetti che hanno alcune  molecole (paraquat, rotenone e maneb) in presenza di una mutazione che rende i neuroni più suscettibili ai danni da nitrosazione e stress ossidativo.

I ricercatori hanno analizzato un modello di studio in cui cellule staminali mutanti A53T a-synuclein (a-syn) e cellule di controllo venivano sottoposte agli effetti delle tossine prodotte a livello mitocondriale; in particolare il fattore di trascrizione MEF2C viene influenzato in modo tale da portare alla morte cellulare e quindi alla carenza del neurotrasmettittore che è alla base della malattia. Il medesimo meccanismo può essere pero’ anche controllato tramite piccole molecole come obiettivo terapeutico.

Abstract.

Parkinson’s disease (PD) is characterized by loss of A9 dopaminergic (DA) neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc). An association has been re- ported between PD and exposure to mitochondrial toxins, including environmental pesticides paraquat, maneb, and rotenone. Here, using a robust, patient- derived stem cell model of PD allowing comparison of A53T a-synuclein (a-syn) mutant cells and isogenic mutation-corrected controls, we identify mitochondrial toxin-induced perturbations in A53T a-syn A9 DA neurons (hNs). We report a pathway whereby basal and toxin-induced nitrosative/oxida- tive stress results in S-nitrosylation of transcription factor MEF2C in A53T hNs compared to corrected controls. This redox reaction inhibits the MEF2C- PGC1a transcriptional network, contributing to mito- chondrial dysfunction and apoptotic cell death. Our data provide mechanistic insight into gene-environ- mental interaction (GxE) in the pathogenesis of PD. Furthermore, using small-molecule high-throughput screening, we identify the MEF2C-PGC1a pathway as a therapeutic target to combat PD.

Ryan et al., Isogenic Human iPSC Parkinson’s Model Shows Nitrosative Stress-Induced Dysfunction in MEF2-PGC1a Transcription, Cell (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.009

lavoro scaricabile da:

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413014220

*

  1. Jump up to: a b “Two pesticides — rotenone and paraquat — linked to Parkinson’s disease, study suggests”. sciencedaily.com. 2011 [last update]. Retrieved October 25, 2011.
  2. Jump up ^ Kamel, F. (2013). “Paths from Pesticides to Parkinson’s”. Science 341 (6147): 722–723. doi:10.1126/science.1243619. PMID 23950519

(cdv)

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