Breve storia dell’aspirina.

Luigi Campanella

FANS è l’acronimo dell’espressione “farmaci anti-infiammatori non steroidei” e individua una classe di farmaci dall’effetto anti-infiammatorio, analgesico ed antipiretico.

L’aspirina e il salicilato di sodio sono stati i primi FANS ad essere introdotti nella pratica clinica ai primi del ‘900. Infatti l’aspirina è considerata il prototipo dei FANS nonostante l’introduzione di nuovi congeneri. E’ tuttora il farmaco analgesico-antipiretico-antinfiammatorio più usato e rappresenta il termine di paragone per la valutazione e il confronto con altri analgesici periferici.

Le origini dell’aspirina vanno ricercate nella natura ed esaminando le tappe della scoperta e dell’applicazione delle proprietà dell’acido salicilico, si può paragonare la nascita dell’Aspirinaâ alla composizione di un puzzle, in cui diversi studiosi, con le loro  scoperte, hanno messo un tassello dopo l’altro.

La storia dell’aspirina, che è poi la storia della corteccia e della foglia del salice, incomincia nel 400 a.C.  anche se le  sue virtù terapeutiche vengono menzionate già nel papiro di Ebers, all’incirca 2000 anni prima di Cristo.

Già Ippocrate  di Kos (460-377 a.C.), il padre della medicina, si accorse delle proprietà antidolorifiche contenute nella corteccia e nelle foglie di salice e consigliò ai suoi pazienti afflitti dai più svariati dolori, di curarsi con un infuso di quelle foglie.  Troviamo infatti segnalata negli scritti del medico ateniese (“Corpus Hippocraticum”, V secolo a.C.) l’azione analgesica della linfa estratta dalla corteccia di salice che conteneva, come oggi sappiamo, l’acido salicilico.

Ur III, è un testo medico della Terza Dinastia di Ur

Dall’epoca della grande intuizione di Ippocrate gli uomini per secoli hanno fatto uso del salice per combattere mali di testa, febbri, reumatismi. Ancora oggi i contadini greci masticano le sue foglie per combattere e addirittura prevenire i dolori reumatici.

Le proprietà della corteccia del Salix alba vulgaris contro febbri e dolori in genere furono celebrate un secolo dopo Cristo dal medico greco Dioscoride e, ancor prima, dagli Egizi con infusi a base di corteccia.

Anche Plinio, nel I secolo d.C. concorda nell’attribuire agli infusi a base di Salice proprietà febbrifughe ed analgesiche.

Nel Medioevo, pur essendo dimenticato dai medici, l’uso della cottura della corteccia del salice si mantenne nell’ambiente contadino: le venditrici di erbe aromatiche e medicinali facevano bollire la corteccia di salice e somministravano l’amaro decotto alle persone afflitte da dolori. In seguito, la raccolta dei rami di salice venne proibita, perché questo materiale era necessario per la fabbricazione dei cesti, data l’elevata flessibilità dei giovani rami. Il medicamento naturale cadde così in disuso.

Nello stesso periodo, ma in altri continenti, perfino in popolazioni primitive quali gli Ottentotti del Sud Africa o le popolazioni indiane d’America, il valore terapeutico del Salice era ben conosciuto.

La vera storia dell’aspirina avrebbe avuto inizio nel XVIII secolo grazie alle fortuite associazioni mentali di un pastore della contea di Oxford.

Un giorno passeggiando in un bosco, il reverendo Edward Stone, esperto botanico, assaggiò, per caso, un pezzetto di corteccia di un salice. Trovandola particolarmente amara richiamò nella sua mente l’amaro sapore della cinchona, pianta dalla quale veniva estratto il chinino, conosciutissimo anti-malarico, importata dal Perù.

Il reverendo, esperto anche di questioni mediche, iniziò a pensare che la scorza di salice poteva essere utile per combattere le febbri malariche, pur essendo stupito del fatto che, paradossalmente, questo albero crescesse proprio nelle regioni più umide e insalubri.

Il 2 giugno 1763, Edward Stone lesse una relazione alla riunione della Royal Society di Londra, in cui venivano presentati i successi ottenuti, nella lotta alle febbri malariche, con il decotto di scorza di salice su 50 soggetti febbricitanti. Nella sua ricerca intitolata: “Sulla corteccia di salice nella cura delle febbri malariche” avviò sulla scena terapeutica i salicilati e quindi l’aspirina.

Il decotto di corteccia di salice tanto esaltato da questo ecclesiastico di Chipping Norton nell’Oxfordshire agiva effettivamente nelle febbri malariche. Poco importava se l’azione antifebbrile non era associata a quella anti-malarica effettiva del chinino.

Napoleone Bonaparte, a sua insaputa, diede una svolta storica negli studi sul Salice,  imponendo, il 20 giugno del 1803, il blocco all’importazione di qualsiasi merce proveniente dalle colonie inglesi e dall’Inghilterra sul continente.

Con tale decisione venne bloccata l’importazione dall’America anche della corteccia di China (originaria dell’America meridionale, un tempo utilizzata, dato l’elevato contenuto in alcaloidi, principalmente come antipiretico); questo spinse la ricerca di un valido sostituto farmacologico autoctono europeo.

Fu in questo periodo che ci si ricordò dell’azione medicamentosa della linfa di salice e, in particolare, delle sue proprietà antipiretiche.

Iniziarono nei primi decenni del XIX secolo indagini serrate in punti disparati dell’Europa nel tentativo di ottenere allo stato puro quella che veniva ritenuta la sostanza attiva del salice.

Nel 1828 il professor Johann Andreas Buchner di Monaco di Baviera ne ricavò, mediante ebollizione, una massa gialla che chiamò salicina.

L’anno seguente il farmacista francese Henri Leroux isolò la salicina, principio composto da glucosio ed alcool salicilico in forma cristallina:
30 grammi di “salicina” vengono estratti da 500 grammi di scorza di salice.

Nel 1835, in Svizzera, in diversi vegetali come nei fiori di ulmaria e nell’olio di gualteria (essenza di Wintergreen) si trova una sostanza simile: viene chiamata “spirsauro” e qualche anno dopo ci si accorge che è acido acetilsalicilico allo stato puro. Si deve però, a Raffaele Piria, chimico Napoletano, il merito di aver scoperto che dalla salicina si poteva giungere all’acido salicilico. Piria ne dette comunicazione in due articoli, “Ricerche sulla salicina ed i prodotti che ne derivano” (1838) e “Ricerche di chimica organica sulla salicina” (1845).

Nel 1853 il chimico Charles Frédéric Gerhardt di Strasburgo produsse per la prima volta l’acido acetilsalicilico, in forma tuttavia chimicamente impura e quindi non stabile. Il procedimento di acetilazione risultò così complesso da scoraggiare le aziende farmaceutiche, tanto da ritardare di circa 44 anni il passo successivo.

Al prof. Hermann Kolbe di Marburgo va invece il merito di aver scoperto la struttura dell’acido salicilico e di averlo sintetizzato.

Sintesi di Kolbe

Nel 1874 si poté così avviare la produzione industriale dell’acido salicilico, il cui prezzo era dieci volte inferiore a quello del prodotto naturale.
Questa sostanza aveva tuttavia un gusto sgradevole e spesso aggrediva la mucosa gastrica, costringendo le persone afflitte da dolori a scegliere tra due mali.

Felix Hoffmann, era un giovane chimico dell’industria chimica tedesca Bayer di Leverkusen, in Renania. Il padre di Felix, affetto da una grave forma di malattia reumatica, assumeva il salicilato di sodio che gli conferiva un grande giovamento, nonostante il sapore sgradevole e l’effetto gastrolesivo. Nel tentativo di  migliorare la qualità di vita del padre, Felix Hoffmann iniziò a condurre indagini sistematiche alla ricerca di un composto efficace e tollerabile, alternativo al salicilato di sodio. Muovendo dalle esperienze di Gerhardt, Hoffmann tentò di nobilitare l’acido salicilico per migliorarne la tollerabilità e riuscì nel suo intento mediante l’acetilazione. Il 10 agosto 1897 egli descrisse nelle sue note di laboratorio l’acido acetilsalicilico (ASA), da lui sintetizzato in forma chimicamente pura e stabile.

 

Sintesi dell’acido acetilsalicilico

Il vero scopritore dell’aspirina non è stato lo scienziato cui da sempre viene attribuita l’impresa, ma il suo superiore, ebreo tedesco, Arthur Eichengruen, il cui ruolo è stato cancellato con l’ascesa al potere dei nazisti in Germania>>

Questa rivelazione è stata fatta di recente da Walter Sneader, vicecapo del dipartimento di scienze farmaceutiche all’Università di Strathclyde, a Glasgow a seguito di alcune ricerche che gli hanno permesso di trovare una descrizione della scoperta dell’aspirina di Hoffmann nella Storia della Tecnologia Chimica datata 1934 (un anno dopo la presa del potere di Adolf Hitler). Sneader sostiene che:
– Hoffmann era una delle 10 persone che lavoravano sotto Eichengruen ai tempi dellasoperta.
– un procedimento messo a punto da Eichengruen è stato seguito negli esperimenti che hanno portato all’aspirina

Secondo il professore scozzese, Eichengruen non aveva condizioni di contestare Hoffmann nel 1924 perché stava lottando contro la marea di antisemitismo e contemporaneamente sperava di salvare la Eichengruen Lavori Chimici, l’azienda che aveva fondato dopo aver lasciato la Bayer nel 1908.
Eichengruen non ce la fece. La sua azienda e gran parte dei suoi averi sono stati sequestrati e, a 75 anni, è stato mandato al campo di concentramento di Theresienstadt nell’attuale Repubblica Ceca. E’ sopravvissuto, ma non è stato in grado di pubblicare le sue rivendicazioni sulla scoperta dell’aspirina fino al 1949. Lo ha fatto in un allora oscuro giornale scientifico tedesco chiamato Pharmazie, un mese prima di morire.

La Bayer, da un lato smentisce tali affermazioni, ma proclama che, se davvero fosse Eichengruen lo scopritore, non avrebbe avuto problemi ad assegnargliene il merito, anche perché lui possedeva altri 47 brevetti, che non gli furono molto utili a Teresienstadt.

Prima della sua registrazione, l’ASA fu sottoposto dalla Bayer a sperimentazione clinica – una prassi fino ad allora sconosciuta. I risultati furono così positivi che la direzione dell’azienda non esitò ad avviare la produzione del farmaco.

Fotografia dell’epoca.

Quando l’1 febbraio 1897 la Bayer mette in commercio l’aspirina il nome non è scelto a caso: la “a” è l’abbreviazione di acido acetilsalicilico, “spir” viene da “spirsäure” che in lingua tedesca sta per “acido della spirea”, la pianta da cui per la prima volta venne
estratto l’acido. Il nome “aspirina”, dunque, è una testimonianza precisa di quanto di utile può essere contenuto nelle erbe ma costituisce anche il punto di arrivo di una lunga ricerca scientifica.

Il 1° febbraio 1899 venne depositato il marchio Aspirinaâ che un mese dopo, il 6 marzo, fu registrato nella lista dei marchi di fabbrica dell’Ufficio Imperiale dei Brevetti di Berlino.
Iniziava così una marcia trionfale: l’affermazione dell’aspirina fu da questo punto un crescendo.

 

L’aspirina ® o acido acetilsalicilico (ASA) o, più correttamente secondo la nomenclatura IUPAC, acido 2-acetossibenzoico, è il capostipite della famiglia dei FANS.

Struttura dell’acido acetilsalicilico

Questa lunga storia dovrebbe insegnare 2 cose:l’importanza nella ricerca di partire sempre da quanto già si conosce,e la necessità di salvaguardare la Storia della Scienza,in questo caso della Chimica, all’interno dei curricula universitari.

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Fra i siti consultati oltre a wikipedia,  http://www.minerva.unito.it/Storia/aspirina/Aspirina.html

Su argomento analogo:https://ilblogdellasci.wordpress.com/2016/04/04/aspirina-breve-storia-di-un-farmaco-pluripotente/

Aspirina: breve storia di un farmaco pluripotente

Nota: si ricorda che le opinioni espresse in questo blog non sono da ascrivere alla SCI o alla redazione ma al solo autore del testo

a cura di Rinaldo Cervellati

 

…tu faresti venire mal di testa a un’aspirina.

Dal film “The Pusher” di Mattew Vaughn, 2004

thepusherA parte la battuta surreale del film, classifiche pubblicate a fine 2014 mostrano che l’aspirina è tra i primi 10 farmaci più venduti in Italia. La sostanza attiva di questo farmaco è l’acido acetilsalicilico (ASA), una molecola molto versatile che presenta ben quattro proprietà farmacologiche clinicamente accertate: antidolorifica, antiinfiammatoria, antifebbrile e cardioprotettiva. L’ASA è compreso anche nella Lista dei Medicinali Essenziali stilata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. Come vedremo in seguito, all’aspirina vengono oggi attribuite anche altre proprietà benefiche, alcune delle quali non ancora verificate. L’acido acetilsalicilico non è solo il capostipite dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS, per differenziarli dagli antiinfiammatori cortisonici), è stato probabilmente anche uno tra i primi farmaci semisintetici. Fu infatti sintetizzato per la prima volta nel 1853 dal chimico Gerhardt[1] trattando il salicilato di sodio (di origine vegetale) con cloruro di acetile (di origine sintetica). 195px-Aspirina_struttura.svg

375px-Salix_alba11La ricerca di Gerhardt non fu casuale, era noto fin dai tempi di Ippocrate che estratti di corteccia dei salici (piante del genere Salix) venivano usati per alleviare dolori e diminuire la febbre. Nella seconda metà del 1700 l’inglese Stone stabilì con certezza l’efficacia antifebbrile degli estratti e fra il 1825 e il 1829 l’italiano Fontana, il tedesco Buchner e il francese Leroux isolarono il principio attivo, che fu chiamato da quest’ultimo salicina. La salicina è un β-glucoside dal quale per idrolisi si ottiene l’acido salicilico.

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Al suo isolamento e caratterizzazione contribuì in modo notevole Raffaele Piria[2]. Per la sintesi industriale dell’acido acetilsalicilico occorrerà tuttavia aspettare ancora molti anni. Nel frattempo le artriti e la febbre reumatoide venivano curate con acido salicilico e salicilati che, oltre al sapore disgustoso che provocava quasi inevitabilmente il vomito, avevano seri effetti collaterali come ulcerazioni del cavo orofaringeo e dello stomaco.

Finalmente nel 1897 Felix Hoffmann[3], chimico dell’industria Bayer, mise a punto una sintesi a partire da acido salicilico e anidride acetica. Hoffmann è generalmente accreditato come padre della sintesi sebbene vi fu una lunga controversia con Arthur Eichengrün[4], dirigente del reparto ricerche, che sostenne di aver dato l’idea a Hoffmann. Nello stesso anno iniziano le sperimentazioni cliniche che terminano con successo nel 1899. Il prodotto, che ha un gusto amaro ma è ben tollerato, e i cui effetti collaterali sono limitati al tratto gastro-intestinale, viene brevettato e commercializzato con il nome Aspirin (A- da gruppo acetile, -spir da Spirea Ulmaria, la pianta da cui veniva ricavato l’acido salicilico e il suffisso -in riservato all’epoca ai medicinali).

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Spirea, o Filipendula ulmaria, all’origine dei nomi Spirsäure (tedesco per “acido salicilico”) e, indirettamente, aspirina.

Nel 1914 fu indetto un concorso per una sintesi alternativa e più economica dell’aspirina, che fu vinto dal farmacista australiano G. R. Nicholas. In breve le materie prime per la sintesi sono: fenolo, idrossido di sodio, anidride carbonica, acido solforico e anidride acetica. Il fenolo, trattato con NaOH forma il fenato che viene poi fatto reagire con anidride carbonica a formare salicilato di sodio. Quest’ultimo, trattato con acido solforico, libera acido salicilico che viene infine fatto reagire con anidride acetica dando acido acetilsalicilico. Il prodotto così ottenuto è completamente sintetico perché il fenolo di partenza si ricava partendo da benzene e propilene con il processo Hock.

La Grande Guerra interruppe il commercio internazionale di prodotti farmaceutici, quindi anche dell’aspirina. Il diritto di usare il marchio “Aspirin” fu acquistato nel 1918 dalla compagna americana Sterling Drug Inc., per la Bayer sarebbe comunque scaduto nel 1930. Tuttavia molte case farmaceutiche producevano già l’aspirina con nomi leggermente modificati e nel 1921 una sentenza della Corte federale USA stabilì che “Aspirin” era un nome generico non più soggetto a brevetto. Oggi il marchio resta registrato in pochi Paesi, fra cui l’Italia e il Canada.

Il dosaggio varia ovviamente secondo il tipo di patologia dolorifica e infiammatoria. Per l’effetto cardioprotettivo la dose è 100 mg/die a stomaco pieno. In Italia sono in commercio compresse da 100 mg col nome Cardioaspirin (soggetto a prescrizione medica), oltre a vari OTC (compresse, compresse effervescenti, granulato).

Il meccanismo di azione dell’aspirina è rimasto un mistero fino al 1971 quando il farmacologo inglese John Robert Vane mostrò che l’acido acetilsalicilico inibisce la produzione di prostaglandine e tromboxani per inattivazione irreversibile dell’enzima ciclo ossigenasi necessario per la sintesi di queste sostanze[5]. Per questa scoperta Vane ricevette il Premio Nobel per la Medicina nel 1982, insieme a S. Bergström e B. Samuelsson.

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Le prostaglandine sono ormoni prodotti dall’organismo che servono sia come trasmettitori del dolore al cervello sia come modulatori del termostato ipotalamico con conseguente infiammazione. I tromboxani sono responsabili dell’aggregazione delle piastrine che formano così coaguli di sangue, la loro inattivazione da parte di ASA mantiene il sangue fluido prevenendo l’infarto cardiaco.

Occorre tuttavia usare molta cautela nell’uso dell’aspirina sui bambini sotto i 12 anni specialmente se affetti da infezioni virali perché può insorgere la sindrome di Reye con esiti anche gravissimi.

Oggi ricerche cliniche hanno mostrato evidenze che l’aspirina ridurrebbe anche il rischio di insorgenza di alcuni tumori quali il cancro colorettale, prostatico, endometriale e mammario. Ci sono anche evidenze preliminari che l’aspirina potrebbe ritardare le malattie neurodegenerative.

Insomma, se anche queste ultime proprietà saranno confermate, l’aspirina non finirà mai di stupirci.

Riferimenti.

[1] Charles Frédéric Gerhardt (1816-1856), 330px-Gerhardt_Charleschimico francese noto anche per i quattro volumi del suo Traité de Chimie Organique, Parigi, 1853.

[2] Raffaele Piria (1814-1865), chimico italiano RaffaelePiriasi formò a Parigi nel laboratorio di Dumas. Ottenne la Cattedra di chimica a Pisa dove ebbe come allievo Stanislao Cannizzaro, poi si trasferì a Torino.

[3] Felix Hoffmann (1868-1946) chimico tedesco, Felix_Hoffmanricercatore della Bayer particolarmente interessato alle acetilazioni, fu anche il primo a sintetizzare la diacetilmorfina che chiamò eroina. L’eroina è quindi una droga semisintetica ottenuta dalla morfina contenuta nell’oppio (di origine naturale) e da anidride acetica (di sintesi). Va notato che la sintesi dell’aspirina da acido salicilico e anidride acetica è stata ampiamente usata come primo esempio didattico nei laboratori di preparazioni organiche.

[4] Arthur Eichengrün (1867-1949), chimico tedesco di origine ebraica, A._Eichengrün_ca1900scienziato materialista e inventore, è anche noto per la sintesi del Protargol, farmaco anti-gonorrea largamente impiegato nella terapia di questa malattia venerea prima dell’avvento delle penicilline. Fu anche un precursore nelle ricerche sulle materie plastiche giungendo a inventare i film di acetato di cellulosa, brevettato insieme al collega Becker.

[5] A differenza di altri FANS come l’ibuprofene e il diclofenac che inattivano l’enzima in modo reversibile.

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E’ APERTA LA RACCOLTA DI FIRME PER LA PETIZIONE ALLA IUPAC per dare il nome Levio ad uno dei 4 nuovi elementi:FIRMATE!

https://www.change.org/p/international-union-of-pure-and-applied-chemistry-giving-name-levium-to-one-of-the-4-new-chemical-elements