Naturale o sintetico? Note sull’identità chimica. 1.

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Claudio Della Volpe

 Uno dei più comuni tormentoni nell’ambito della divulgazione chimica e dell’uso del termine “chimico” riguarda il rapporto fra ciò che è naturale e ciò che è sintetico; da una parte ci sono i sostenitori dell’idea, del meme che “naturale” è sempre meglio, che “chimico” è sporco, che cercano il Santo Graal ovvero le inesistenti sostanze “chemical free”, che potremo definire i chemofobici; e dall’altra ci sono i difensori del mondo chimico, che a questo punto etichetterei come chemofilici, che sono pronti a trovare esempi in cui le cose naturali sono spesso più tossiche o velenose o più allergeniche di ciò che è “chimico” o più correttamente sintetico.

identita11identita12Si tratta di un tormentone che risale probabilmente alla sintesi dell’urea e che ritroviamo spesso nei blog o sui siti a carattere divulgativo, ma anche in testi professionali. Personalmente come chimico credo che tutto sia fatto di materia e dunque soggetto alle leggi della chimica, ma, come direbbe il commissario Montalbano, “mi sono fatto pirsuaso” che le cose siano più complicate di come la mettono i punti di vista chemofobico e chemofilico, il cui scontro rischia di mascherare fatti veramente interessanti e che superano entrambi i punti di vista, almeno nella loro vulgata più comune.

D’altronde se tutto è chimica ci saranno casi in cui il naturale è più adatto allo scopo e altri in cui il sintetico è più adatto; tutto qua. Non è una guerra di religione; la cosa interessante è che in molte occasioni l’identità delle molecole e dei composti è più complessa e sfuggente di quanto si pensi e per un chimico, ma anche per il grande pubblico, questo argomento è molto più interessante e stimolante della solita e ormai, lasciatemelo dire, ridicola e stucchevole polemica fra naturale e sintetico.

Cercherò dunque di analizzare alcuni esempi in cui l’identità molecolare è per così dire ambigua e discuterne con voi.

Comincio dalla molecola più semplice, quella di idrogeno, due protoni e due elettroni, tenuti insieme dalle forze di legame. Trascuriamo l’esistenza degli isotopi dell’idrogeno (deuterio e trizio) consideriamo un sistema costituito solo di molecole tutte uguali di isotopo 1H (e già questo è un bel problema, avere una purezza del 100% sarebbe praticamente molto molto difficile e costoso, dubito che esistano prodotti commerciali o anche di laboratorio garantiti con questa purezza; si possono avere purezze a 6 “nove”, ossia 99.9999% o anche oltre, ma il salto al 100 è cosa lontana ancora dalla nostra tecnologia[i]).

Ma comunque anche le molecole di idrogeno isotopo 1, supposte ad una purezza del 100%, non sarebbero tutte uguali; ohibò e perchè mai, dirà qualcuno? Queste molecole non sono tutte uguali, sono distinguibili dal punto di vista chimico-fisico per un semplice motivo che viene definito isomeria di spin.

identita13Di cosa si tratta? Anche a temperatura ambiente il normale idrogeno è una miscela di due specie in equilibrio fra di loro ma dotate di proprietà diverse, per esempio due punti di fusione diversi (di circa 0.1K) e proprietà termodinamiche differenti; il paraidrogeno e l’ortoidrogeno posseggono i due protoni con uno spin, una proprietà che potremmo definire un campo magnetico intrinseco alle particelle e legato secondo una concezione classica alla sua rotazione; tale spin può assumere due direzioni e dunque i due nuclei possono avere spin allineati o no; in questo secondo caso l’energia del sistema è minore e questa specie predomina a bassa temperatura, mentre a temperatura ambiente predomina l’ortoidrogeno (in un rapporto 3:1). La transizione fra i due stati è un processo lento e che non avviene velocemente se non in presenza di un catalizzatore.

Le conseguenze pratiche di questo fatto sono vistose: se congelate bruscamente l’idrogeno partendo da t ambiente, conservando dunque il rapporto a favore dell’ortoidrogeno e tornate dopo un mese, anche in presenza di un isolamento ottimale del sistema troverete che metà del vostro campione è tornato gassoso; il motivo è che a bassa temperatura predomina il paraidrogeno e che la transizione libera calore; ne consegue che lentamente l’idrogeno molecolare ripristina l’equilibrio e il calore in eccesso viene usato dal sistema per cambiare stato; grazie al vostro isolamento perfetto l’idrogeno solido torna gassoso. Per evitare questo se congelate idrogeno lo dovete fare in presenza di un opportuno catalizzatore come l’ossido di ferro così che la transizione verso il paraidrogeno sia quasi immediata, quando raffreddate. L’isomeria di spin è presente in molti altri casi anche per altre molecole comuni, come l’acqua per esempio, e le sue conseguenze non sono sempre semplici da capire. La lezione è che anche molecole apparentemente identiche dal punto di vista “chimico” possono essere diverse e parecchio. Ortoidrogeno e paraidrogeno non hanno formule diverse.

Il fatto è che la chimica è una scienza basata essenzialmente sulle proprietà del guscio elettronico; non a caso quando si presentano anche in forma professionale i calcoli quantomeccanici si fa una approssimazione che si chiama di Born-Oppenheimer, ossia si disaccoppiano i moti elettronici da quelli del nucleo quando si scrive il cosiddetto hamiltoniano; i nuclei sono fatti di particelle molto più pesanti (almeno 2000 volte nel caso più semplice, o centinaia di migliaia di volte o milioni di volte per i nuclei pesanti) e dunque le velocità degli elettroni (chiamate velocità di Fermi, dell’ordine di milioni di metri al secondo) sono almeno decine di migliaia di volte più alte di quelle del nucleo (che si muove a centinaia di metri al secondo, come il suono, velocità fononiche). Questo permette di semplificare l’hamiltoniano, (eliminando i pezzi legati all’energia cinetica del nucleo) e i calcoli; noi chimici consideriamo in genere i nuclei come se fossero fermi, ma le cose reali sono diverse e più complicate, è bene ricordarlo. La materia non è fatta solo di un guscio elettronico. Vedremo più avanti gli effetti di queste differenze dal punto di vista della reattività.

Passiamo ad un caso di identità completamente diverso; il tramadolo. Si tratta di un caso di identità molecolare veramente affascinante. Il Tramadol è un analgesico oppioide sintetico in commercio fin dagli anni 70 inventato dalla Grünenthal GmbH ed usato in tutto il mondo per il trattamento del dolore da moderato a severo.identita14Come vedete dalla figura si tratta di una molecola otticamente attiva e contenente ben due atomi di carbonio asimmetrici (con 4 sostituenti diversi); il racemo ottenibile da una delle due coppie di enantiomeri (quella indicata in figura) è usato come farmaco. Fin qui niente di strano, fino al 2013, quando un gruppo di ricercatori francesi diretto da M. De Waard trova il composto in natura. L’autore racconta:

Iniziando un progetto di ricerca teso a scoprire prodotti naturali con funzione di antidolorifico, abbiamo focalizzato la nostra attenzione sulla pianta sub-Sahariana Nauclea latifolia Sm. (Rubiaceae) comunemente conosciuta come pesca africana o albero puntaspilli. Questa pianta ha una lunga tradizione di uso da parte della popolazione locale per il trattamento di una grande varietà di disturbi , inclusi problemi digestivi seri, disordini neurologici e malattie infettive. In Camerun la pianta viene usata nel trattamento del dolore, della malaria, della febbre, dell’epilessia e delle convulsioni infantili. Eravamo particolarmente interessati all’uso tradizionale della corteccia della radice di N. latifolia nel trattamento del dolore. Precedenti ricerche fitochimiche di N. latifolia avevano portato alla identificazione di alcaloidi, prevalentemente naucleammidi, come i costituenti principali. Estratti di questa pianta hanno mostrato atttività antipiretica, antinocicettiva, antinfiammmatoria e antimalarica. In questo studio, un frazionamento dell’estratto crudo, guidato dalla bioattività antinocicettiva, ha portato all’isolamento di un potente prodotto analgesico.

Il prodotto trovato, illustrato nella fig. 1, tratta dal lavoro di De Waard, era proprio il tramadolo, presente come racemo della medesima molecola sintetica già in commercio. La cosa fece scalpore in quanto sono pochissimi i composti sintetici ritrovati in Natura e per di più con queste caratteristiche di serendipità. Per esempio l’anticancerogeno sintetico 5-fluorouracile (%-FU), che era stato inizialmente sintetizzato nel 1957, fu più tardi isolato dalla spugna marina Phakellia fusca. Al contrario sono milioni quelli naturali copiati per sintesi dall’uomo per i motivi più diversi, ovviamente usando metodi di sintesi in genere diversi da quelli delle piante o degli animali e a partire da reagenti diversi.

Spesso la copia nasce da esigenze di costo o di purezza o di disponibilità; le copie sono funzionalmente indistinguibili dagli originali, a volte risultano perfino migliori, prive di quelle impurezze estrattive che possono danneggiarne l’uso come nel caso dell’ormone somatotropinico, anche se in questo caso il sintetizzatore è un batterio geneticamente modificato; altre volte superano i limiti di disponibilità della materia prima come nel caso del tassolo. Ovviamente in tutti questi casi l’equivalenza funzionale fra la sostanza naturale e quella sintetica deve essere testata di volta in volta; non sempre, come vedremo, l’equivalenza funzionale corrisponde ad una perfetta identità molecolare. Attenzione all’uso dei termini nei casi di interesse medico: nel contesto degli ormoni umani la vexata questio dell’uso di ormoni naturali o sintetici non esclude che l’ormone naturale per eccellenza, il progesterone, sia prodotto per sintesi parziale o totale con ottimi risultati. In quel contesto sono chiamati di sintesi quei composti che mimano l’azione del progesterone ma non presenti nell’organismo naturalmente.

Incuriositi dal fatto che un composto sintetico fosse trovato in natura come racemo e non come enantiomero (come capita di solito nelle piante2) e per di più il medesimo racemo e con il medesimo rapporto isotopico per l’azoto e il carbonio del prodotto commerciale, Michael Spiteller ed il suo gruppo pubblicavano un anno dopo sulla stessa importante rivista un brillante lavoro in cui dimostravano conclusivamente come stessero effettivamente le cose.identita16Badate, il lavoro di De Waard era un lavoro estremamente ben fatto; egli si era posto il problema dell’inquinamento ambientale ed aveva infatti analizzato il contenuto più intimo delle radici, trovando conferma della presenza del tramadolo racemo. Ma ciononostante aveva commesso un errore. Spiteller confermò la presenza della sostanza con le medesime caratteristiche trovate da De Waard, ma grazie ad una visuale più ampia ne trovò l’origine.identita17

Nelle zone centrosettentrionali del Camerun l’uso del tramadolo commerciale è legato alla sofferenza di uomini ed animali nel lavoro dei campi; il clima arido rende difficile e duro il lavoro; il tramadolo viene correntemente usato per ridurre la fatica e migliorare il risultato, come le foglie di coca in Sud-America; la conseguenza è che il territorio (attraverso le escrezioni di uomini e animali) è inquinato dal tramadolo che viene assorbito dalle radici delle piante e si ritrova pari pari nell’analisi di De Ward; questa osservazione ha consentito a Spiteller di discriminare le situazioni di altre zone del Camerun dove il prodotto non è conosciuto od usato e dove le stesse piante non contengono tramadolo; fra l’altro Spiteller sostiene che l’uso tradizionale della corteccia della pianta risente della presenza del composto di sintesi inquinante ad un livello che ne esalta gli effetti collaterali. Non so se la polemica fra De Waard e Spiteller sia finita, ma certo questa storia è una meravigliosa metafora della situazione del mondo: perfino in un lontano territorio tropicale l’inquinamento è arrivato al punto che i più bravi chimici del mondo faticano a distinguere fra una sostanza naturale ed una sintetica!

Ma questa è anche la ragione per cui la polemica fra chemofobici e chemofilici mi appare stantia, almeno se impostata al solito modo; nella seconda parte di questo post vi mostrerò dati alla mano che è quasi sempre possibile distinguere fra composti sintetici e naturali con la medesima formula; in fondo quando noi diciamo ai chemofobici che due composti naturali e sintetici sono identici, hanno la stessa formula, stiamo solo dicendo che le loro molecole sono fatte da atomi con il medesimo numero atomico e legati da identici legami chimici, ma queste due sole proprietà non comportano né che macroscopicamente parlando la sostanza o il composto corrispondente sia la medesima (abbia le medesime impurezze per esempio) né che microscopicamente le molecole non siano isotopologhe o isotopomere o perfino abbiano lo stesso stato energetico. Un chimico sarebbe capace di distinguere perfino fra le molecole di idrogeno (isotopo 1H) contenute nell’atmosfera terrestre e in quella gioviana. E allora che senso hanno le rivendicazioni e gli argomenti dei chemofobici e dei chemofilici?

(continua)

Note.

  • [1] Per confronto la purezza isotopica necessaria per la realizzazione del progetto Avogadro immaginato fantasiosamente da Egidi nel 1963 e divenuto realtà solo in tempi recenti per definire il campione di massa contando gli atomi di una sfera perfetta di 28Si arriva solo a 4 “nove”: 99.99% (EgidiC 1963 Phantasies on a natural unity of mass Nature 200 61–2); la purezza a 6 nove è quella del silicio usato per l’elettronica, ma in quel caso non è purezza isotopica ma solo rispetto alle impurezze di altri atomi componenti; una purezza a 5 nove basta invece per costruire le giunzioni P-N per il fotovoltaico.

2 Il caso del linalolo è molto interessante; nell’industria del profumo il linalolo, è presente in tre forme; avendo un atomo di carbonio asimmetrico (cioè con 4 sostituenti diversi) la forma d- e quella l- corrispondenti ai due differenti aromi del coriandrolo (dal coriandolo) e del licareolo (dalla lavanda), il racemo è quello venduto invece comunemente a livello industriale; tre numeri CAS per il linalolo.identita18