Un antidepressivo come elisir di giovinezza?

Nota: si ricorda che le opinioni espresse in questo blog non sono da ascrivere alla SCI o alla redazione ma al solo autore del testo

a cura di Annarosa Luzzatto

Da sempre l’uomo è alla ricerca di un elisir di lunga vita, un modo perché l’esistenza umana possa prolungarsi al di là dei limiti che finora la biologia ci ha concesso. Ultimamente questa ricerca è giunta ad estremi estremi poco scientifici, come la promessa di immortalità o quasi da parte del geniale informatico e futurologo Ray Kurtzeweil (1) o le continue proposte, più o meno fantasiose, delle più varie sostanze ritenute in grado di prolungare la vita (2).

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Mianserina, Lantanon, antidepressivo tetraciclico

In questo clima non stupisce la risonanza sulla stampa (3) della pubblicazione di un articolo scientifico sugli effetti di un comune antidepressivo come la mianserina (commercializzato come Lantanon) sulla durata della vita del verme Coenorhabditis elegans usato come animale modello (4) da parte di ricercatori appartenenti ad una celebre istituzione scientifica come lo Scripps Research Institute, da anni in prima linea nella ricerca biomedica (5). Ma gli articoli del gruppo di Michael Petrascheck sui fattori che influenzano la longevità di C. elegans (6) meritano davvero una così ampia risonanza, o forse gli articoli sui giornali non riconoscono sino in fondo la reale portata delle loro scoperte?

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“Old age ain’t no place for sissies.” Henry Louis Mencken

Old age is accompanied by a deterioration of tissues and organs, increased susceptibility to disease, and an exponential increase in mortality. The last years have seen great progress in unraveling the mechanisms underlying aging. It has become clear that aging is regulated by various genetic pathways which when properly manipulated  can lead to an increase in lifespan.  These findings raise the exciting possibility that age related diseases could be treated by targeting aging pathways instead of the disease itself.

To investigate this possibility we have screened for small molecules that extend lifespan in C.elegans. The power of the small molecule approach lies in its enormous flexibility. Small molecules can be tested in cell lines, various model organisms, different models of age related disease, in combination with each other, or in combination with mutations known to affect aging and lifespan. Using life-extending small molecules as probes we can now start to investigate the molecular connection between aging and age-related diseases.

Ecco il logo di “Benvenuto” dello staff del Dr. Petraschech, il suo staff e (sotto) lui stesso, con la presentazione delle sue ricerche sull’invecchiamento.

(http://www.scripps.edu/petrascheck/ )

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Che mangiare meno, con moderazione, possa consentire una vita più sana e più lunga è raccomandato già dalla Scuola Medica Salernitana quasi mille anni fa (7), ed ormai è un ritornello che risuona ovunque; ben più complesso è studiare quali siano i meccanismi implicati nel processo di invecchiamento. Si tratta di un fenomeno molto complesso di cui solo da pochi decenni si cominciano a comprendere i meccanismi profondi, sia genetici che epigenetici. Solo dopo aver cominciato a comprendere alcuni dei meccanismi fondamentali che regolano lo sviluppo di tutti gli animali, si è cominciato ad affrontarne seriamente lo studio, e su questa strada lenta e difficile si collocano i lavori di Petrascheck e colleghi, i cui primi risultati il professor Peter Roy dell’Università di Toronto descrive come “Procedere strisciando verso la fonte dell’eterna giovinezza” (8).

Forse ai chimici di questo blog piacerà la presentazione del laboratorio del prof. Roy all’Università di Toronto (http://roylab.ccbr.utoronto.ca/ ).

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Il gruppo di Petrascheck pubblica il primo dicembre del 2015, sulla giovanissima rivista eLife (9) un lavoro di ampio respiro in cui descrive un nuovo meccanismo riguardante la regolazione della trascrizione genica che potrebbe rappresentare il primo fenomeno di invecchiamento animale (4). Questo fenomeno, da loro chiamato “trascriptional drift” (deriva trascrizionale) si verificherebbe nel “giovane adulto” (3-10 giorni di età del C. elegans, circa 40-60 anni nell’uomo) e porterebbe ad una perdita di equilibrio stechiometrico degli RNA messaggeri per la sintesi di proteine di uno stesso gruppo funzionale (GO), come quelli della reazione allo stress ossidativo(4), la cui efficienza decresce con l’età (10). Questo risultato è frutto di un lungo lavoro, a partire dall’osservazione che la mianserina è in grado di allungare la durata della vita del C. elegans di circa il 33 %, effetto che non si ottiene nei ceppi mutati per recettori della serotonina, e non prolunga ulteriormente la vita ai nematodi sottoposti a restrizione calorica, come mostrato nella fig. 1 qui riportata (11).

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(11) Figure 1. Extension of C. elegans lifespan by mianserin. Survival curves show the percentage of animals alive at different ages. Mianserin-treated animals are shown in red (thick line) and untreated control animals are shown in blue (thin line). Mianserin increased the lifespan of wild-type (N2) and ser-1 mutant animals (A) but not ser-3 or ser-4 mutant animals (B). The drug did not further increase the lifespan of animals subjected to DR, and it had no effect on the lifespan of wild-type nematodes when it was given beginning at adult day 5 (N2/d5) (C). (In color in Annals online.)

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Il meccanismo di azione della mianserina SEMBRA dunque coinvolgere i recettori di un importante mediatore del sistema nervoso come la serotonina, e probabilmente questo stesso meccanismo di azione viene coinvolto anche quando la vita viene prolungata mediante la restrizione calorica (12, 13) come mostrato nelle fig. 5 (12).

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(12) Figure 5. A neural basis for longevity induced by dietary restriction (DR). DR longevity is mediated by energy-sensitive central neurons in worms, flies and possibly mammals. The ASI neurons mediate DR longevity in worms, and they signal non-cellautonomously during DR to cause increased respiration in peripheral tissues and long life. Unidentified olfactory neurons mediate DR longevity in flies. The hypothalamus may mediate DR longevity in mammals (see main text for details).

La durata della vita e l’invecchiamento sono correlati, in quanto quest’ultimo provoca effetti degenerativi di organi e tessuti che aumentano la mortalità, ma alcuni processi degenerativi legati all’età iniziano a manifestarsi già nei giovani adulti, come la perdita dell’omeostasi delle proteine (14) o l’incapacità di reagire allo shock termico (15). Gli autori (4) ipotizzano quindi che alcuni processi degenerativi che avvengono solo durante lo stadio di giovani adulti possano contribuire alla mortalità; infatti i livelli di espressione di alcuni geni della detossificazione dei superossidi erano più elevati in animali trattati con la mianserina (16). Nel complesso, la mianserina pare attenuare le variazioni dovute all’età di geni legati a funzioni regolate dalla serotonina, consentendo così il prolungamento della vita (4).

L’allungamento della vita umana veniva in genere interpretato come un rallentamento generale dell’invecchiamento, correlato all’attenuazione di alcuni fattori di rischio che agiscono durante tutta la vita (17, 18); la scoperta della possibilità di ritardare la “trascriptional drift” suggerirebbe che sia possibile ridurre una causa di mortalità nei giovani adulti che potrebbe ripercuotersi sulla successiva durata della vita, consentendo non solo una maggiore longevità, ma anche il prolungarsi delle buone condizioni di salute dell’età adulta con un rinvio del decadimento tipico della senescenza. E chissà che non si verifichi ciò che preconizza l’articolo del prof. John Roy (8), e che con una lenta progressione, grazie ad un piccolo vermetto ed al meticoloso ed instancabile progresso della scienza umana, ci si avvicini ad una fonte di giovinezza, certo non eterna, ma almeno significativamente prolungata. Inoltre la scoperta della “trascriptional drift” avrà certo rilevanti ripercussioni sullo studio dei meccanismi di regolazione della trascrizione in generale.

BIBLIOGRAFIA

  1. https://it.wikipedia.org/wiki/Raymond_Kurzweil
  2. http://www.corriere.it/salute/15_febbraio_08/se-premi-nobel-promuovono-l-elisir-lunga-vita-8438ed96-af6f-11e4-bc0d-ad35c6a1f8f9.shtml – Mario Pappagallo: “Se i premi Nobel promuovono l’elisir di lunga vita”. Corriere della Sera, 15 feb. 2008.
  3. http://www.corriere.it/salute/15_febbraio_08/se-premi-nobel-promuovono-l-elisir-lunga-vita-8438ed96-af6f-11e4-bc0d-ad35c6a1f8f9.shtml – Simone Valesini: “L’elisir della giovinezza. Che però non allunga la vita”. Repubblica, 24 dic. 2015.
  4. http://elifesciences.org/content/4/e08833S. Rangaraju et al.: “Suppression of transcriptional drift extends C. elegans lifespan by postponing the onset of mortality”. eLife, 1 dic. 2015.
  1. https://www.scripps.edu/
  2. http://www.scripps.edu/petrascheck/Publications2.html
  3. https://it.wikipedia.org/wiki/Regimen_Sanitatis_Salernitanum
  4. http://www.nature.com/nchembio/journal/v4/n2/full/nchembio0208-88.html – P. Roy: “Worming our way to the fountain of youth”, Nature Chemical Biology4, 88 – 89 (2008)
  5. https://en.wikipedia.org/wiki/ELife

10.http://www.pnas.org/content/112/3/E277?ijkey=f5aafddc912491596da691cfdb1a44e6382d5b12&keytype2=tf_ipsecsha – A. Bensal et al: “Uncoupling lifespan and healthspan in Caenorhabditis eleganslongevity mutants”, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, vol. 112, 2015.

11.http://www.science20.com/news_articles/transcriptional_drift_of_youth_antidepressant_keeps_worms_in_young_adulthood_longer-160966 – Michael Petrascheck et al, “An antidepressant that extends lifespan in adult Caenorhabditis elegans”, Letter, Nature 450, 553-556 (22 November 2007)

12.https://www.researchgate.net/publication/5934610_Bishop_N_A_Guarente_L_Genetic_links_between_diet_and_lifespan_shared_mechanisms_from_yeast_to_humans_Nature_Rev_Genet_8_835-844 – Nicholas A. Bishop, & Leonard Guarente: “Genetic links between diet and lifespan: shared mechanisms from yeast to humans”, Nature Reviews Genetics, Review,  8, 835-844 (November 2007)

  1. http://www.eurekaselect.com/130545/articleA Bartke: “Early life events can shape aging and longevity”, Current Aging Science, 8, 11-13, 2015
  1. http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-biochem-060614-033955 – J. Labbadiaand R. Morimoto: ”The Biology of Proteostasis in Aging and Disease”, Ann. Rev. Biochem, Vol. 84, 2015
  1. http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(15)00499-2?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1097276515004992%3Fshowall%3Dtrue – J. Labbadia and R. Morimoto: “Repression of the Heat Shock Response Is a Programmed Event at the Onset of Reproduction”, Mol. Cell, vol. 59, 2015
  1. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12379/abstract;jsessionid=D6BDB852A5102A32316320415549B256.f02t01 – S. Rangaraju et al.: “Atypical antidepressants extend lifespan ofCaenorhabditis elegansby activation of a non-cell-autonomous stress response”. Aging Cell, vol. 14, 2016
  1. http://www.nature.com/nature/journal/v464/n7288/full/nature08984.html – JH.W. Vaupel: “Biodemography of human ageing”, Nature, 464, 2010
  1. http://journals.cambridge.org/action/displayAbstract?fromPage=online&aid=8681524&fileId=S2040174412000281 – H. Beltrán-Sánchez:  “Early cohort mortality predicts the rate of aging in the cohort: a historical analysis”. J. Developm. Origins of Health and Disease, Vol. 3, 2012

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