Claudio Della Volpe
I precedenti post di questa serie sono qui, qui e qui.
Riprendo dopo parecchio tempo un argomento che ebbe successo anni fa, ossia l’analisi di farmaci che esistevano decenni fa e sono rimasti in commercio con il medesimo nome, ma con qualche cambiamento. Mi ero fermato senza un motivo particolare, a parte la difficoltà nel reperire le informazioni sui vecchi farmaci. Ma vedendo che quei post riscuotono ancora oggi un notevole interesse di lettura mi sono convinto a ricominciare.
Stavolta parliamo di un farmaco che esiste ancora adesso e quasi con la medesima composizione; e vedremo poi il senso del quasi.
Il Calcibronat era il farmaco per i bambini troppo attivi ed agitati, i “pierini” diciamo così; io ero un pierino, e la risposta è stata nel tempo il Calcibronat poi evolutosi in Periactin, ciproeptadina, un antiallergico MSD usato fuori indicazione come “sciroppo per l’appetito” (oggi si direbbe off-label, potenza della pubblicità)!
Qui sotto in ordine di tempo, dal passato al presente, alcune immagini di confezioni; dagli anni 30 del 900 in poi; si nota subito una cosa, si passa dal granulato alle compresse; questo perché nel tempo si è capito che nonostante come vedremo, il bromo sia un oligoelemento per l’uomo, esagerare ha le sue conseguenze.
https://it.todocoleccion.net/casse-metalliche-antiche/calcibronat-sandoz~x207765413
Si trattava e si tratta ancora oggi di compresse effervescenti che si trovano in Italia in confezioni da 3g l’una mentre all’estero si trovano compresse da 2g; questa cosa mi ha colpito subito perché poi l’indicazione posologica nei bambini e negli adulti è sempre la medesima da mezza a due compresse al dì. E la medesima indicazione posologica era in auge ai miei tempi come si vede dalle confezioni.
La casa produttrice era un marchio conosciuto ed importante, Sandoz, fondata in Svizzera a fine 800, famosa per anni (vendette per prima l’LSD di Hoffmann con il nome di Delysid) e diventata nel tempo il marchio dedicato ai farmaci generici della Novartis; dal settembre 2023 è ridiventato un marchio autonomo sul mercato mondiale.
Ancora più mi ha colpito che mentre fino al 1975 un prodotto analogo, chiamato Bromo-Seltzer era in vendita negli USA, ma con diversa composizione (conteneva anche acetanilide), indicazione (mal di testa e di stomaco) e dosaggio (cento volte meno bromuri!) (si veda qui), al momento i bromuri non hanno indicazioni terapeutiche analoghe, la FDA li ha esclusi dall’uso e dunque prodotti come il nostro non sono in vendita negli USA. Il Bromo-Seltzer ha cambiato completamente composizione perché sia l’acetanilide che il bromuro sono stati esclusi dalla FDA. All’acetanilide avevamo accennato nel caso del Saridon, ed ha certamente avuto senso eliminarla in quanto si è visto che agisce tramite il suo principale metabolita, il paracetamolo, ossia la tachipirina che però non ne mantiene, per fortuna, gli effetti negativi.
Come era ed è fatto il Calcibronat?
I componenti essenziali erano bromuro di calcio e lattobionato di calcio e le quantità relative sono indicate in foto; stiamo parlando di 0.23g di calcio e 0.45 di bromo per ogni compressa da 3g, mentre nelle compresse da due grammi le quantità sono ridotte in proporzione (0.15g di calcio e 0.30g di bromo).
Questo ci fa facilmente calcolare i totali; per ogni grammo abbiamo 0.075g di calcio e 0.15 di bromo.
1.875 mmoli di calcio e 1.875mmoli di bromo; dato che il calcio fa due cariche positive e il bromuro una negativa ne segue che servono ancora 1.875mmoli di lattobionato che è anch’esso dotato di una sola carica negativa, (come si evince dall’immagine qui sotto) per la completa neutralizzazione. L’acido lattobionico pesa 358 g/mol ca e dunque otteniamo 0.67g di lattobionato. Per gli eccipienti rimangono dunque 0.2g o 0.3g ca a seconda se parliamo di compresse da due o da tre grammi.
Acido lattobionico.
Gli eccipienti sono costituiti da sodio bicarbonato, acido citrico anidro, saccarosio, glicole polietilenico 4000; questo nelle compresse moderne; non so quale sostanza giocasse il ruolo del glicole polietilenico in quelle più antiche, forse nessuna. Di solito il PEG serve da plasticizzante nei film protettivi, che però non ci sono in questa compressa. Dopo averci pensato credo che, essendo a basso peso molecolare (4000 uma), probabilmente serva come lubrificante nel processo di formazione della compressa. D’altronde si usa comunemente con analogo ruolo nei casi di costipazione umana.
Bicarbonato e acido citrico servono a produrre l’effervescenza, il saccarosio addolcisce il sapore della compressa.
Ha senso a questo punto anche una nota sulla differenza fra lattobionato e il più comune lattato gluconato, per evitare confusioni; il secondo è costituito dal gluconato (la base corrispondente all’acido gluconico indicato qui sotto), che è un pezzo del lattobionato, ma accompagnato dal lattato, la base corrispondente dell’acido lattico, una piccola molecola a soli tre atomi di carbonio e sempre una sola carica negativa.
Acido gluconico e acido lattico.
Questo aiuta a capire le differenze fra queste due sostanze usate molto spesso in farmaceutica e che possono essere confuse.
Ma affrontiamo ora il problema principale; a che serve il bromuro, quanto ce n’è nell’organismo umano? Come mai si usa in Europa e non in USA?
Pubchem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/259) ci informa che
In natura, il bromo è più abbondante come ione bromuro. Fisiologicamente, esiste come ione nell’organismo. …….. I composti di bromuro, in particolare il bromuro di potassio, sono stati spesso utilizzati come sedativi nel XIX e all’inizio del XX secolo. Il loro uso nei sedativi da banco e nei rimedi per il mal di testa (come il Bromo-Seltzer) negli Stati Uniti è durato fino al 1975, quando i bromuri sono stati ritirati come ingredienti, a causa della loro tossicità cronica. Il bromuro è presente nella tipica acqua di mare (35 PSU) con una concentrazione di circa 65 mg/L, pari a circa lo 0,2% di tutti i sali disciolti. Il bromuro è necessario agli eosinofili (globuli bianchi della classe dei granulociti, specializzati nell’affrontare i parassiti pluricellulari), che lo utilizzano per generare composti bromanti antiparassitari come l’ipobromito, per azione della perossidasi degli eosinofili, un enzima aloperossidasi che è in grado di utilizzare il cloruro, ma utilizza preferibilmente il bromuro quando disponibile.
D’altra parte Wikipedia ci informa a sua volta che
In un rapporto specializzato, il bromuro è un cofattore essenziale nella catalisi perossidica dei legami crociati di solfonimina nel collagene IV. Questa modificazione post-traslazionale avviene in tutti gli animali e il bromo è un oligoelemento essenziale per l’uomo.[20]
…….La concentrazione media di bromuro nel sangue umano nel Queensland, in Australia, è di 5,3±1,4 mg/L e varia a seconda dell’età e del sesso.[22] Livelli molto più elevati possono indicare l’esposizione a sostanze chimiche bromurate. Si trova anche nei frutti di mare.
Se mettiamo insieme tutti questi aspetti del ruolo del bromo e il numero di organismi coinvolti (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4144415/) concludiamo che il bromo è un cofattore essenziale per la nostra vita, un oligoelemento; ma quanto ce n’è nel nostro corpo? Una risposta parziale è data dal lavoro già citato poco prima da wikipedia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9602940/)
Mentre una analoga risposta troviamo in giro
4mg/kg nel corpo umano e nel sangue 2-3 mg/L; dunque in un ragazzino di 30-40 kg ce ne sono fra 100 e 200mg.
E “quanto” invece diventa tossico?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10105371/
Se aggiungiamo che l’emivita dei bromuri nel corpo umano è di 12 gg, rendendo più complesso il raggiungimento di un dosaggio sicuro, ci rimane una domanda; ma come è possibile che si somministrino senza grossi problemi (io ne sono una prova vivente) dosi corrispondenti a varie volte il contenuto corporeo TOTALE di bromo ai bambini italiani o europei senza effetti negativi (o almeno non comunemente riscontrati)?
Fra l’altro il bromo non mi ha calmato, né cambiato e tutto sommato manco intossicato.
Visto che non ne abbiamo ancora parlato vediamo perché alla fine si somministrano i bromuri e se ne somministrano tanti da averli fatti entrare nel linguaggio comune: quante volte avete sentito dire da qualcuno a qualcun altro troppo eccitato “e pigliati un po’ di bromuro”; io l’ho sentito anche nel mio dialetto (sono di Napoli) quando facevo il militare; girava voce che ce ne somministrassero nell’acqua potabile distribuita per calmare i bollenti spiriti sessuali dei più giovani.
Ma era vero? Mi rimarrà sempre il dubbio.
Gli effetti sul sistema nervoso centrale dei bromuri sono stati usati spesso in passato; i bromuri sono stati usati come antiepilettici, ma anche come calmanti e in genere nelle convulsioni refrattarie nei bambini.
Il meccanismo di base di questi effetti sembra il seguente:
Questi effetti sono mediati principalmente attraverso l’attivazione del recettore GABAA. Questi recettori sono canali ionotropici che, una volta attivati, aumentano la permeazione del cloruro e provocano l’iperpolarizzazione dei neuroni.
Si vedano per esempio, Ban TA. The role of serendipity in drug discovery. Dialogues Clin Neurosci. 2006;8(3):335–344
Tan JS, Lin F, Tanouye MA. Potassium bromide, an anticonvulsant, is effective at alleviating seizures in the Drosophila bang-sensitive mutant bang senseless. Brain Res. 2004;1020(1-2):45–52.
In sostanza come abbiamo già detto altrove le basi ioniche del potenziale d’azione si basano sulla permeabilità selettiva del Na+ (sodio) e K+ (potassio), che durante il potenziale d’azione viene stravolta. Quando inizia il potenziale d’azione si aprono i canali del sodio, iniziando la depolarizzazione. Tali canali sono chiamati canali del sodio voltaggio dipendenti. Quando si raggiunge l’apice della depolarizzazione (+40mV) il Na+ smette di entrare e si aprono i canali per il K+, con la fuoriuscita dello stesso. Il K esce quindi in massa fino a iperpolarizzare la cellula, portando il potenziale di membrana ad un livello inferiore al livello di riposo. Quando si raggiunge la iperpolarizzazione si chiudono i canali del K+ e l’equilibrio viene ristabilito dalla pompa Na-K. Si entra nel cosiddetto periodo refrattario; i bromuri ci fanno raggiungere questa fase velocemente come mostrato in figura, obbligandoci e recuperare lo stato di equilibrio per ripartire: https://www.osteolab.net/potenziale-dazione/
L’ultima nota di questo articolo è che ho trovato in giro un Calcibronat Neo, uno sciroppo con una composizione del tutto diversa, prodotto da una piccola casa farmaceutica; un integratore alimentare a base di aglio. E questa scelta non posso proprio comprenderla.
Voi che ne dite? Che esperienza avete con i bromuri?
La Chimica e la Società 